空间多组学揭示小细胞肺癌肿瘤异质性和与临床预后相关的免疫生态位
编者按：
肺癌，作为全球癌症相关死亡的首要原因，一直是医学研究的焦点。其中，小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）以其快速生长、早期扩散和较差的预后而尤为棘手。
最近，一项发表在国际顶级期刊《Cancer Cell》上的研究为我们带来了新的希望。2025年2月20日，来自复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授团队同复旦大学生命科学院曹志伟教授团队合作的一项重磅研究“Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer”，通过整合空间分析技术，揭示了小细胞肺癌的肿瘤异质性和免疫微环境特征，并发现了与临床预后相关的免疫细胞“生态位”。
该研究中部分CosMx SMI空间转录组的检测由SBC负责。
文章背景
与其他癌症（如非小细胞肺癌和乳腺癌）的生物标志物指导的个性化治疗策略不同，SCLC长期被视为一种同质性疾病。直到最近，大规模的基因表达分析提出了SCLC的分子亚型和肿瘤间异质性。尽管在单细胞水平上的基因组和转录组分析显著提高了对SCLC异质性的认识，但SCLC的空间分辨的肿瘤间和肿瘤内异质性、细胞组织及其与患者预后的相关性仍需进一步探索。
文章详情
文章题目：Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer
中文题目：整合空间分析揭示小细胞肺癌肿瘤异质性和与临床预后相关的免疫生态位
发表时间：2025.2
期刊名称：Cancer Cell
研究样本：165名SCLC患者的肿瘤样本和正常组织样本
实验平台：CosMx SMI、CODEX、WES、RNA-seq、IHC
DOI：10.1016/j.ccell.2025.01.012
研究内容
1、SCLC的单细胞表型空间图谱
该研究使用单细胞分辨率空间转录组技术（SMI）及空间蛋白组技术（CODEX）等创建了一个涵盖所有临床病理特征的原发性SCLC肿瘤的空间多组学图谱，样本来自于复旦大学人类肺组织多组学图谱（HLTMA）队列。
对得到的9,337,647个细胞的检测数据进行精准注释。在本研究检测到多阳性肿瘤细胞（MPTCs），其表型为共表达两种或更多的阳性转录因子。
Fig.1 FU-SCLC队列的多组学工作流程
2、空间多组学技术揭示了SCLC的肿瘤异质性
数据显示，ASCL1+肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的50%以上，超过10%的肿瘤细胞（916,348个细胞）被鉴定为多阳性肿瘤细胞（MPTCs），并通过SMI等技术在连续切片上验证此发现。
MPTCs中，ASCL1和NEUROD1的共表达最为常见，其次是ASCL1+YAP1+和NEUROD1+YAP1+细胞，少数细胞表现出ASCL1+NEUROD1+YAP1+的表型。相关性分析显示，ASCL1+肿瘤细胞的比例与NEUROD1+/YAP1+肿瘤细胞的比例呈显著负相关。
Fig.2 空间多组学揭示了SCLC的肿瘤异质性
3、细胞邻域（CNs）与预后相关
进一步通过细胞间的相互作用分析，发现SCLC-N和SCLC-Y亚型表现出CD8+ T细胞、CD4+辅助T细胞（TH细胞）和双阴性T细胞（dnT细胞）之间的相互作用，这些T细胞间的相互作用与患者的生存期相关。
作者采用算法建立了20个CN簇，包括泛免疫（CN1）、巨噬细胞富集（CN12）、血管（CN5）等。当限制在SCLC-A主要亚型中时，CN7（YAP1+ TC富集）、CN9（MPTC富集）和CN10（NEUROD1+ TC富集）与预后不良显著相关，而CN17（ASCL1+ TC富集）与改善生存相关。
在四个MPTCs富集的邻域中，CN9是唯一与预后相关的结构，与很少表达vimentin（EMT marker）的CN3相比，CN9中vimentin+ TCs的比例显著增加，CN9中TC的增殖分数也相对高于CN3。这些发现表明，在去分化过程中，TCs具有高增殖和转移潜力，解释了其与不良预后的关系。
Fig.3 CNs标记了空间表型转换和生存结果
4、CCI分析识别出有利于生存的MT2生态位
从细胞群体角度对空间相互作用进行探究，发现了一个包含巨噬细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、CD8+ T细胞组成的生态位称为MT2，其与预后显著相关，MT2生态位倾向于聚集在肿瘤群落的边界处，并与N0期患者生存期显著相关。MT2生态位丰富的患者的总生存期（OS）从40个月到120个月不等，而MT2生态位缺乏的患者的总生存期较短，从6个月到9个月不等。
使用CosMx SMI技术将巨噬细胞分为不同亚群，并发现MT2生态位中的巨噬细胞表现出低脂质合成、低缺氧和高抗原呈递能力（APC），并显著富集与T细胞激活和细胞毒性能力相关的信号通路。
作者首次发现了一个由M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞和NKT细胞组成的稳定抗肿瘤生态位，能够很好地预测SCLC中的ICB反应，可能为基于TIME的SCLC免疫治疗铺平道路。
Fig.4 CCI分析识别出有利于生存的MT2生态位
Fig.5 组织中的MT2生态位
研究结论
本文使用SMI、CODEX等技术，系统地为数百名SCLC患者生成了宝贵的多组学数据，并基于此报告了单细胞水平上的肿瘤内异质性和免疫微环境的空间组织。更重要的是，作者提出的ColonyMap算法揭示了一个具有预后和预测潜力的空间聚集免疫生态位（MT2），可以为免疫治疗反应提供信息，并指导分层治疗策略。
