Nature文章：单细胞与空间组学技术助力绘制小鼠大脑细胞空间图谱

文章题目：A high-resolution transcriptomic and spatial atlas of cell types in the whole mouse brain

发表时间：2023.12

期刊名称：Nature

影响因子：58.39

实验平台：10x单细胞测序；MERFISH数据集

01 研究概述

1.绘制小鼠全脑细胞类型图谱

首先利用单细胞转录组分析（scRNA-seq）和单细胞核转录组分析（snRNA-seq）鉴定了小鼠大脑细胞类型，并结合MERFISH数据，根据空间位置及细胞类型将这些细胞分为7个邻域，后续进行深入的分析。

Fig.1 小鼠全脑细胞类型图谱

2. 小鼠大脑神经元空间分类

神经元细胞类型在全脑细胞类型中占很大比例，并具有高度的区域特异性。接下来对神经元细胞群进行深入分析，确定不同神经元细胞类型的区域特异性。结果共鉴定了6个神经元亚群的邻域：（1）在大脑皮层结构（包括同皮质、海马、嗅觉区等区域）形成一个独特的大脑皮层-谷氨酸邻域；（2）大脑皮层下衍生的 GABA 能（ γ-氨基丁酸）神经元亚类；（3）来自整个下丘脑以及纹状体样杏仁核区域的HY-EA-Glut-GABA邻域；（4）丘脑以及内侧束（MH）和外侧束（LH）的TH-EPI-Glut神经元邻域；（5）中脑（MB）-后脑（HB）-谷氨酸-血清素-多巴胺神经领域；（6）MB-HB-CB-GABA，包含位于中脑、后脑和小脑的所有 GABA 能亚类。

Fig.2 神经元细胞转录组及空间分布特征

3. 非神经元和未成熟的神经元细胞类型分类空间分布特征

NN-IMN-GC邻域包括5个非神经元细胞类型、4个未成熟神经元类型和4个颗粒细胞类型。在所有的非神经元细胞类型中，Astro-Epen类表现出最多样化的空间模式。室管膜的五个亚类分布在整个大脑脑室的不同部位，表现出精细的空间特异性。VLMC类型表现出高度特异的空间和共定位模式。

Fig.3 非神经元和未成熟的神经元细胞类型分类空间分布特征

4. 大脑区域特定的细胞类型特征

最后，为了比较所有细胞类型转录组相似性和空间分布邻近性的关系，使用脑组织MERFISH数据集，量化了所有细胞亚类的全脑空间分布模式。结果发现，所有神经元亚类局限于特定的脑区，而非神经元亚类在整个大脑分布更广泛，并且转录组更相近的细胞类型在空间上彼此位于更近的位置。此外，不同区域细胞类型的数量与细胞数量没有相关性，下丘脑、中脑和后脑区域包含最多的细胞聚类，并且在这些细胞类型较复杂的区域，每个区域内细胞类型之间的转录组更加相似，这表明这些区域的细胞类型层次化程度较低。

Fig.4 大脑区域特定的细胞类型特征

02 文章小结

本研究通过单细胞联合空间技术，绘制了小鼠整个大脑空间细胞图谱，并系统地分析了大脑中的神经元和非神经元细胞类型，确定了每种细胞类型的转录组和空间特异性之间的相关性。结果揭示了不同大脑区域细胞类型组织的独特特征，特别是大脑背侧和腹侧部分的二分性。背侧部分包含相对较少但高度分化的神经元类型，而腹侧部分包含更多数量的神经元类型。总之，完整小鼠大脑空间细胞图谱的绘制，为大脑相关研究建立了参考图谱和理论依据。