项目文章：《Nature Cancer》首次揭示脑膜转移瘤中巨噬细胞硬脑膜-脑脊液迁移的动态过程及其调控机制
文章题目：Dura immunity configures leptomeningeal metastasis immunosuppression for cerebrospinal fluid barrier invasion
发表杂志：nature cancer
影响因子：23.5
发表时间：2024.12
技术平台：4D 蛋白质组学，Bulk RNA-seq，ELISA，Western blotting
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00858-2
研究背景
大脑中枢的边界涵盖了颅骨、脑膜、脉络丛及血管旁间隙等，而脑脊液则作为这一边界区域内重要的物质交换媒介。在中枢边界屏障稳定性受损的情况下，这些屏障可能转变为活跃的中枢-外周交互界面，促进疾病的发展。大脑作为原发性及转移性癌症的高风险区域，肿瘤的生长、免疫细胞的募集以及血管的异常改变，会形成了一个独特的病理性微生态系统，对中枢边界屏障稳定性产生潜在的影响。
软脑膜转移瘤（leptomeningeal metastasis）是一种严重的恶性肿瘤，能够侵入蛛网膜下腔及脑脊液中，前期相关研究首次确定了软脑膜转移患者脑脊液的微环境特征，虽然为理解软脑膜转移的免疫治疗开辟了新视角，但对软脑膜转移瘤对中枢边界的具体影响机制仍未有深入的研究。
研究内容
在本研究中，首先通过单细胞测序技术结合脑驻留巨噬细胞命运追踪实验发现，在软脑膜转移瘤发生时，脑脊液中存在大量组织驻留型巨噬细胞（BAM），主要是由于在软脑膜转移瘤发生时，硬脑膜胶原结构被破坏，为BAM能够从硬脑膜迁移至脑脊液提供了物理基础。此外，利用单细胞数据分析还发现，小鼠硬脑膜中的BAMs能够转变为迁移表型，并高表达基质金属蛋白酶MMP14。使用MMP14抑制剂发现其能显著降低脑脊液中巨噬细胞数量，并显著延长小鼠生存期。
接下来，研究团队进一步利用4D蛋白质组学（由上海生物芯片公司完成）对小鼠脑脊液进行检测，结果发现分泌型磷酸蛋白1（SPP1）显著上调，并通过验证确定，SPP1能够增强硬脑膜BAMs中MMP14的表达，从而促进巨噬细胞向脑脊液的迁移。
Fig 1 4D label-free脑脊液蛋白分析
为了深入探究脑脊液中BAMs的功能特性，研究团队联合Bulk RNA-seq（由上海生物芯片公司完成）、体外T细胞增殖抑制实验、T细胞功能检测以及光遗传学等多种技术，确定了软脑膜转移相关的BAM能够显著抑制CD8+T细胞的肿瘤杀伤功能，靶向SPP1-MMP14信号轴可以有效减少荷瘤小鼠脑脊液中的巨噬细胞数量，并增强脑脊液中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力，从而延长荷瘤小鼠的总生存期。
Fig 2 Bulk RNA-seq 数据分析
小结
本研究通过联合单细胞测序、Bulk RNA-seq、4D蛋白质组学以及多种细胞实验和成像技术，深入研究了脑膜巨噬细胞突破受损的硬脑膜屏障迁移到脑脊液的动态过程及其调控机制。并通过靶向软脑膜转移相关的巨噬细胞SPP1-MMP14轴，确定了其对脑脊液中的适应性免疫系统的激活作用，为软脑膜转移瘤的临床治疗提供了新的参考。
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