免疫耐受还是促炎风暴？SMI技术揭示滑膜树突状细胞在类风湿性关节炎中的双重角色
文章背景
该文章研究了滑膜组织中的树突状细胞亚群（DC）在健康和类风湿性关节炎（RA）状态下的组织定位和功能差异。类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫疾病，其特征是滑膜（ST）炎症和关节破坏。髓系树突状细胞在类风湿性关节炎的发病机制中可能具有重要的调控作用，然而，不同亚群的具体组织定位和功能尚不清楚。本研究通过结合使用scRNA-seq、SMI空间转录组学技术，确定了ST-DC的功能特征，揭示了其在免疫耐受和疾病中的双重作用。
图形摘要
技术方法
单细胞RNA测序（scRNA-seq）：健康7例，活动性RA患者18例，缓解期RA患者9例的滑膜活检样本。
CosMx SMI空间转录组学：使用了来自3例活动性RA患者和3例缓解期RA患者的滑膜组织，共分析了69个FOV。
单细胞转录组和表面蛋白测序（CITE-seq）：包含来自9次独立实验的滑膜和外周血样本。
文章主要结果
01 滑膜组织中不同病理状态下的DC亚群分布和功能
通过单细胞RNA测序和SMI空间转录组技术，揭示了健康和疾病状态下滑膜组织中DC亚群的分布及其功能特征。健康滑膜中，耐受性AXL+ DC2亚群主要位于滑膜保护性内衬层下方，这些细胞表现出高水平的AXL、WNT通路相关分子等免疫抑制分子，可能通过促进组织修复和抑制T细胞活化来维持局部免疫耐受。然而，在活动性RA中，AXL+ DC2显著减少，滑膜内衬层中主要由促炎性的DC3亚群（iDC3）占据，这些细胞高度表达CCL5等趋化因子和炎症相关分子，能够有效激活效应记忆性T细胞（Tem）和外周辅助性T细胞（Tph）。在缓解期RA中，尽管iDC3减少，但AXL+ DC2未恢复，而是存在中间亚群KLF4+ DC2和KLF4+ATF3+ DC2，这些亚群具有一定的调节功能，但未完全恢复健康滑膜的免疫耐受状态。
滑膜组织中不同DC亚群的分布和分子特征
02 DC亚群与滑膜组织特定空间区域的关联
随后利用SMI空间转录组技术，深入分析了DC亚群在滑膜组织不同区域的分布和功能。研究发现，不同DC亚群根据其功能特性分布于特定的滑膜组织区域：
①淋巴样区域：主要富集CCR7+ 、MIR155+和LAMP3+ DC2亚群，这些细胞表达高水平的CCR7和CD40共刺激分子，能够迁移到淋巴结并激活初始T细胞。此外，MIR155+ DC2表现出促炎性，而LAMP3+ DC2则具有免疫调节功能，与调节性T细胞（Treg）和CXCL13+ Tph细胞相互作用。
②滑膜内衬层：主要由iDC3亚群占据，这些细胞通过直接接触和分泌促炎因子，与CCL5+ Tem和Tph细胞密切相互作用，从而驱动滑膜组织的炎症反应。
③其他区域：非促炎性DC2亚群定位于TGF-β阳性髓系富集区，可能在组织修复中发挥一定作用。
不同的髓系树突状细胞亚群在滑膜组织微环境中的特定定位
03 外周血中iDC3亚群的基因特征可预测RA复发
研究进一步分析了RA缓解期患者外周血中DC亚群的转录特征，发现iDC3亚群具有显著的促炎基因表达特征，这些基因在RA复发前数周即出现上调。ITGAM和ITGB2等整合素基因，促进DC从外周血迁移到滑膜组织，TLR2和CLEC4E模式识别受体基因，增强DC对炎症信号的响应。S100A12和S100A9等炎症相关基因，驱动滑膜组织的促炎反应。通过比较复发患者和持续缓解患者的基因表达谱，研究还发现这些基因模块能够在复发前高效区分两类患者，具有潜在的预测价值。此外，在独立的数据集中，这些基因模块的表达在RA复发前4周开始上调，进一步验证了其预测能力。
缓解期RA患者外周血iDC3s的转录谱预测病情恶化
文章总结
该文章系统性地研究了滑膜组织中髓系树突状细胞（DC）亚群的异质性及其在健康状态和类风湿性关节炎（RA）不同病理阶段的功能特性。通过结合单细胞RNA测序、SMI空间转录组学和CITE-seq技术，文章绘制了滑膜组织中DC亚群的功能图谱，并揭示了其组织分布及与疾病进程相关的动态变化。研究发现，在健康滑膜中，AXL+ DC2亚群主要分布于滑膜内衬层下，具有显著的免疫耐受和组织稳态维持功能。而在活动性RA中，促炎性iDC3亚群显著增加，这些细胞通过分泌趋化因子和激活效应记忆性T细胞（Tem）及外周辅助性T细胞（Tph），驱动滑膜炎症的发展。进一步的分析显示，外周血中的iDC3前体细胞在RA复发前即表现出显著的促炎基因表达特征，这些基因可以作为预测RA复发的重要标志物。总体而言，该研究通过多组学技术揭示了滑膜组织中髓系树突状细胞亚群的动态变化及其在RA病理进程中的关键作用，为RA的发病机制提供了新的见解。
