盘点 | 2020年第二季度FDA审批通过的抗肿瘤药物（下）

FDA正式批准了百时美施贵宝公司的OPDIVO，用于曾以氟嘧啶和铂为基础的化疗后不能切除的晚期、复发或转移性的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

试验纳入419例患者。接受OPDIVO治疗的患者平均OS为10.9个月（95%CI：9.2，13.3），而接受紫杉醇化疗的患者平均OS为8.4个月（95%CI：7.2，9.9）（HR：0.77；95%CI：0.62，0.96；p=0.0189）。OPDIVO组的ORR为19.3%（95%CI：13.7，26），而紫杉醇化疗组的ORR为21.5%（95%CI：15.4，28.8），平均缓解时间分别为6.9个月（95%CI：5.4，11.1）和3.9个月（95%CI：2.8，4.2）。试验没有证明PFS有改善（HR：1.1；95%CI：0.9，1.3）。

FDA正式批准了Pharma Mar公司的ZEPZELCA，用于治疗在铂类化疗后病情恶化的转移性小细胞肺癌（SCLC）的成年患者。

这是一项多中心开放标签的多队列研究，试验纳入了105例在铂类化疗后病情恶化的SCLC患者， 患者每21天注射ZEPZELCA，直到病情恶化或出现不可接受的毒性反应。ORR为35%（95%CI：26%，45%），平均缓解时间为5.3个月（95%CI：4.1，6.4）。根据独立审查委员会得出，ORR为30%（95%CI：22%，40%），平均缓解时间为5.1个月（95%CI：4.9，6.4）。

FDA扩大了惠氏制药公司的MYLOTARG适应症，用于新诊断的CD33阳性急性髓性白血病（AML）的1个月及以上的儿童患者。

试验纳入1063例0至29岁新诊断AML患者进行的多中心随机研究。无病生存率（EFS）的危险比为0.84（95%CI：0.71-0.99）。5年内无诱导失败、复发或死亡的患者大约为48%（95%CI：43%-52%），而单独化疗组则为40%（95%CI：36%45%）。治疗组的总生存率没有差异。

FDA加速批准了默克公司的KEYTRUDA，用于治疗不能切除或转移性肿瘤高突变负荷（TMB-H）[≥10个突变/巨碱基（mut/Mb）]实体瘤的成人和儿童患者。这些患者曾接受既往治疗后疾病恶化，且无令人满意的替代治疗方案。

同时，FDA也批准了基础医学有限公司的FoundationOne CDx分析法，作为KEYTRUDA的辅助诊断。

在102名患者中有13%的患者肿瘤被鉴定为TMB-H，定义为TMB≥10 mut/Mb。这些患者的ORR为29%（95%CI：21，39），完全缓解率为4%，部分缓解率为25%。平均DOR无法评估，57%的患者缓解期≥12个月，50%的患者缓解期≥24个月。

FDA加速批准了Epizyme公司的EZH2抑制剂TAZVERIK，用于复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。这些患者的EZH2突变呈阳性，并且已经接受过至少2次全身治疗，或者无满意的替代治疗方案的成人R/R FL患者。

同时，FDA也批准了罗氏分子系统公司的Cobas EZH2突变检测试剂，作为TAZVERIK的辅助诊断。

42例EZH2突变型FL患者的ORR为69%（95%CI：53%，82%），完全缓解为12%，部分缓解为57%。这些患者的平均DOR为10.9个月（95%CI：7.2，NE）。53例EZH2野生型FL患者的ORR为34%（95%CI：22%，48%），完全缓解为4%，部分缓解为30%。平均DOR为13个月（95% CI：5.6，NE）。

FDA加速批准了Karyopharm 公司的XPOVIO，用于治疗成人复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

134例DLBCL患者中，ORR为29%（95%CI：22，38），完全缓解率为13%。在39例部分或完全缓解的患者中，38%患者的缓解持续时间至少为6个月，15%患者的缓解持续时间至少为12个月。

FDA正式批准了默克公司的KEYTRUDA，用于治疗不能通过手术或放疗治愈的复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者。

这是一项多中心、多队列、非随机、开放标签试验，该试验排除了先前接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗的患者以及患有自身免疫疾病或需要免疫抑制的疾病的患者。ORR为34%（95%CI：24，44），平均缓解持续时间无法计算（范围：2.7，13.1+个月）。

FDA正式批准了基因泰克公司的一种新的固定剂量的百日咳单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶zzxf的组合药物PHESGO，用于以下适应症的皮下注射：

与化疗结合使用，可作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，对HER2阳性、局部晚期、炎症性或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）患者进行新辅助治疗；可辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌复发风险高的患者。

与多西紫杉醇联合使用，可用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者，这些患者之前没有接受过抗HER2治疗或转移性疾病的化疗。

试验纳入了500例可手术或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者。与静脉注射百日单抗和曲妥珠单抗相比，PHESGO显示出非劣化的百日单抗和曲妥珠单抗血清谷浓度。PHESGO组的病理完全缓解率（pCR）为59.7%（95%CI：53.3，65.8），静脉注射百日单抗和静脉注射曲妥珠单抗组为59.5%（95%CI：53.2，65.6）。除了增加给药相关反应外，PHESGO的安全性与静脉注射百忧解单抗和曲妥珠单抗相当。

FDA正式批准了默克公司的KEYTRUDA，作为一线治疗不能切除或转移性微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者。

试验纳入了307名先前未经治疗的不能切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者。KEYTRUDA组的平均PFS为16.5个月（95%CI：5.4，32.4），而mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐单抗或西妥昔单抗为8.2个月（95%CI：6.1，10.2）（HR 0.60，95%CI 0.45，0.80；双侧p值=0.0004）。

FDA正式批准了EMD Serono公司的BAVENCIO，用于一线含铂化疗后疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的维持性治疗。

试验纳入700名不能手术切除，局部晚期或转移性尿路上皮癌，未经4至6个周期的一线含铂化疗进展的患者。在所有患者中BAVENCIO组的平均OS为21.4个月，在维持疗法组为14.3个月（HR：0.69；95%CI：0.56，0.86；p=0.001）。在PD-L1阳性肿瘤患者（51%）中，OS的HR为0.56（95%CI：0.40，0.79；p<0.001）。在一项对PD-L1阴性肿瘤患者（39%）的探索性分析中，OS的HR为0.85（95%CI：0.62，1.18）。

结 语  

纵观2020年第二季度FDA审批通过的抗肿瘤药物，多为激酶抑制剂和单抗，获批药物中有11种是新药，22种是扩大药物适应症，8种需与其他药物联合疗法。值得关注的是，FDA加速批准的第一款靶向TROP-2的抗体偶联药物TRODELVY，作为治疗三阴性乳腺癌的临床药物已经在中国获得审批。早在2000年就有首个抗体偶联药物在中国获批上市。抗体偶联药物就是抗体和强化疗药的结合，让抗体结合特异的肿瘤细胞，使化疗药高效的作用于肿瘤细胞，使其达到靶向药的精准定位效果，避免了化疗药物作用全身后的毒副作用。在我国，乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率之首，三阴性乳腺癌是所有乳腺癌中最毒的亚型之一，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗等方案均对此亚型收效甚微，且复发转移率极高。故抗体偶联药物TRODELVY的诞生解决了治疗上的重大难题，为晚期乳腺癌患者带来新的选择和生机。FDA审批通过的BRAFTOVI与西妥昔单抗联合疗法，这是FDA批准的首个针对BRAF V600E突变的结直肠癌患者的二线治疗方案，获得FDA的优先审评资格，曾被授予了突破性疗法称号。FDA审批通过的KOSELUGO，是一种靶向MEK的激酶抑制剂，被授予孤儿药资格，是FDA批准的首个被用于儿童患者的1型神经纤维瘤的治疗药物。FDA审批通过的JELMYTO值得一提，这是一种首创的药物，是第一个也是唯一一个被用于治疗低级别上尿路上皮癌的非手术治疗方法。以往的患者需要完全切除肾脏、输尿管和膀胱袖口进行根治性手术治疗，而这个方法让患者有一种无手术的替代选择。最后，我们期待在2020年的下个季度，有更多的抗肿瘤新药出现，给患者带来更多的希望。