【IF 29】血浆pTau-217可筛选阿尔茨海默病患者进行抗淀粉样蛋白免疫治疗

文章题目：Plasma Biomarker Strategy for Selecting Patients With Alzheimer Disease for Antiamyloid Immunotherapies

研究单位：瑞典隆德大学

发表期刊：JAMA Neurology

IF：29

01 摘要

针对阿尔茨海默病（AD）的抗淀粉样蛋白免疫疗法正在兴起，如何快速且低成本来筛选无 tau 病理学晚期的Aβ 阳性患者是亟待解决的关键问题。本研究旨在评估血浆生物标志物在评估阿尔茨海默病（AD）患者中Aβ阳性状态和tau负荷不同阶段的有效性。BioFINDER-2队列研究采用前瞻性方法，招募了存在认知障碍的患者，并将其数据分为训练集（80%）和测试集（20%）。研究发现，血浆中的磷酸化tau 217（p-tau217）与Aβ阳性状态有最强的相关性，并且在区分tau-PET负荷高低方面表现最佳。本研究提出了一个基于p-tau217的双切点模型，可以减少对CSF或PET测试等具有侵入性和高成本检测的需求，同时保持高灵敏度和特异性，帮助识别最有可能从抗淀粉样蛋白疗法中受益的AD患者。

02 主要研究内容和结果

首先通过Tau-PET或者检测脑脊液Aβ42/40对队列进行Aβ 状态鉴定。结果显示：Aβ 阴性358例，其中349 例（97.5%）的Tau-PET 较低，9 例（2.5%）处于中间水平。Aβ 阳性为554例，其中Tau-PET 较低的有293 例（52.9%），中等的145 例（26.2%），高的 116例（20.9%）。

1、血浆 p-tau217 定义 Aβ 状态的Two–Cut-Point（双切点）模型

通过检测血浆中的生物标志物含量来识别低风险的患者群体，然后对可能的阳性患者进行Tau-PET扫描。结果显示，随着灵敏度的降低，可以节省更多的Tau-PET扫描次数，但需要在扫描量和灵敏度之间找到平衡点。在两个队列研究中，不同生物标志物对应的Tau-PET扫描节省百分比分别为11.1%-42.3%和5.4%-44.6%。依据血浆中pTau217浓度判断的结果显示，在两个队列中分别节省了42.3%和44.6%的扫描。

基于血浆生物标志物建立模型来排除Aβ阴性个体（图1A），其中血浆p-tau217因其高识别能力（AUC = 0.94; 95% CI, 0.90-0.97）被选为单一预测因子。

Two-Cut-Point法：通过设定两个临界点，将测试结果分为三类，提高诊断的准确性。本文即通过将血浆p-tau217的数值将队列人群分为三类，正常、不确定（灰色区域）和异常，建立用于排除Aβ阴性个体的模型。例如，0.159 ng/L 和 0.219 ng/L 被设定为临界点，在保持至少90%的灵敏度和特异性的同时，最小化灰色区域（图 1B）。灰色区域的人群代表了 Aβ 阴性和 Aβ 阳性病例的混合（图 1C 和 D）。在训练组中，该模型达到了0.94的敏感性（95% CI，0.92-0.96）和0.90的特异性（95% CI，0.87-0.94），只有13.3%的受试者被归入灰色区域。在测试组中，敏感性和特异性分别为0.94（95% CI，0.90-0.98）和0.86（95% CI，0.77-0.95），17.1%的受试者处于灰色区域（图1E和F）。该模型在测试组中将 28.2% 的受试者归类为真阴性，4.4% 为假阳性，3.9% 为假阴性，63.5% 为真阳性（图 1G 和 H）。该方法的假阳性和假阴性率低于 5%，意味着仅少数人群（17%）需要 CSF 或 PET 检测来确定 Aβ 状态，从而减少了侵入性检测的需求。

图1 血浆生物标记物预测淀粉样β（Aβ）状态

2、预测 Aβ 阳性人群中的tau-PET 高负荷患者

本研究继续探索了血浆生物标志物在识别Aβ 阳性人群中的tau-PET 高负荷患者的能力。使用机器学习方法得到的AUCs（图2A）与单独使用血浆p-tau217相当（测试组AUC = 0.92；95%CI，0.86-0.97）。

图2B 表示血浆 p-tau217 浓度范围内tau-PET 高负荷的真假阳性率，以及通过血浆 p-tau217预测而减少的 tau-PET 扫描率。

在Aβ 阳性人群中，假阴性越多，可以减少的 tau-PET 扫描就越多（图 2C）。这表明在保持一定诊断准确性的同时，可以通过血浆p-tau217的测量来减少对tau-PET扫描的需求。

图2D 和2 E 展示了在不同的假阴性率（FNR）水平下，减少的tau-PET扫描率。假阴性率（FNR）从 5% 至 20%范围内，减少的tau-PET扫描频率和假阴性率并未显示过度拟合（图2F）。当假阴性率为10%时，测试组中的 tau-PET 扫描节省了 56.9%。

图2 在预测的淀粉样β（Aβ）阳性受试者中通过PET成像预测Tau高负荷患者。

小结：血浆p-tau217不仅可以有效地排除Aβ阴性个体，还可以在Aβ阳性人群中识别出需要进一步tau-PET扫描以确认高tau负荷的患者。通过这种方法，可以显著减少对侵入性tau-PET扫描的需求。

03 结论

在这项研究中，我们证明了血浆 p-tau217可排除 Aβ 阴性以及识别可能具有tau 高负荷的 Aβ 阳性个体（图 3），可避免大多数（80%-85%）患者进行 Aβ-PET 或 CSF检测，当FNR为10% 时tau-PET 扫描显著减少57% 。因此血浆 p-tau217 可作为认知障碍患者管理的初步筛选工具，在决定是否使用抗淀粉样蛋白免疫疗法治疗AD时避免了不必要的侵入性检测和昂贵的检测费用（图 4）。