《Nature》子刊：血浆脑源性tau（BD-tau）或成为阿尔茨海默症检测热门生物标志物

发表期刊：Nature Communications

影响因子：16.6

发表时间：2024年4月4日

研究机构：the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg；Sahlgrenska University Hospital；Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable （CIBERFES）

01 研究背景

本研究着重探索了一种新型血液生物标志物——脑源性tau（Brain-derived tau，BD-tau），用于早期诊断阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）。AD的典型病理特征包括β淀粉样蛋白（Amyloid-beta，Aβ）斑块、tau蛋白缠结和脑萎缩。尽管已有血浆生物标志物如Aβ42/Aβ40比值和磷酸化tau在疾病早期识别中显示出潜力，但精准区分AD患者并识别Aβ阳性患者的需要依然迫切。BD-tau在AD患者中的水平显著高于非AD痴呆患者和健康对照组，显示出其作为区分AD的潜在生物标志物的可靠性。这一发现为AD的早期诊断和抗Aβ治疗提供了新的视角和希望。

02 研究队列

1、队列1

痴呆疾病起始（DDI）队列（n = 364），包括CN患者221例和早期MCI患者143例；

2、队列2

UGOT队列（n = 37），包括脑脊液（CSF）A/N（Aβ42、t-tau）生物标志物确诊的AD痴呆参与者（n = 28）与阴性对照组（n = 9）；

3、队列3

BIODEGMAR队列（n = 370，包括根据CSF生物标志物确定的A/N分类的神经退行性疾病患者）。

03 检测方法

研究者采集患者CSF和血液样本，并基于Simoa HD-X平台对t-tau、Aβ42、Aβ40、NfL、BD-tau等浓度进行检测。

04 研究结果

1、Aβ相关血浆BD-tau浓度在临床AD发生发展中的变化

在队列1中，与A-/N-的认知正常（Cognitively normal，CN）病例相比，A-N-组、A+N-组、A+N+组的血浆BD-tau水平逐步递增（图1）。同样，在队列2中，血浆BD-tau浓度在A+N+个体中显著高于A-N-的CN病例，且CN与AD痴呆之间的组间差异明显大于队列1。

图1 不同队列中血液BD-tau浓度

2、AD患者血浆BD-tau与CSF t-tau的相关性

在队列1中，CSF BD-tau和CSF t-tau存在很强的相关性，在CSF中高度等效。重要的是，血浆BD-tau与CSF t-tau的相关性随着A/N组阳性的发生而增强，仅在A+/N+组中展现显著相关性。在队列2中，A-/N-组和A+/N+组的血浆BD-tau与CSF t-tau密切相关。结果表明，在AD组中，CSF和血浆BD-tau通过Aβ相关联。

3、血浆BD-tau与AD特征性萎缩率和认知下降的相关性

在队列1中，血浆BD-tau与未来AD特征性ROI萎缩显著相关（图2），且与CERAD言语记忆测试和TMT-B的基线认知表现和8年后的恶化趋势相关。

图2 血浆BD-tau、t-tau和NfL与AD meta-ROI萎缩之间的关系

4、血浆BD-tau在记忆诊所队列中的验证

队列3 A+/N+和A+/N-组的血浆BD-tau浓度相似，而队列1 A+/N+组的血浆BD-tau浓度显著高于A+/N-组（图3）。队列3两组的认知表现相似，但队列1中A+/N+组的认知表现比A+/N-组更差。以上研究结果都为血浆BD-tau作为AD相关神经变性标志物提供了有力支撑。此外，在队列3中，较高的血清BD-tau与较差的基线MMSE评分（图3）和较高的临床痴呆评分（Clinical Dementia Ratings，CDRs）及其未来恶化程度显著相关。

图3 血液BD-tau与MMSE、TMT-B基线和纵向认知表现之间的关系

5、血液BD-tau能否作为血液A/N分类的依据？

研究人员通过使用Youden指数在队列1和3中生成基于血液的BD-tau和p-tau181阳性的切点（图4）。在队列1中，A+/N-组和A+/N+组的记忆在基线时较差。对于TMT-B，仅A+/N+组的基线表现明显较差，且AD-meta-ROI厚度显著降低。在队列3中，A+/N-组和A-/N+组与A-/N-组的基线MMSE评分相似，但A+/N+组明显更差。仅A+/N+组在基线时具有更高的CDRs且随时间增加。因此，血浆p-tau和BD-tau结合可实现血液中A/N的分类。

图4 根据血浆p-tau和BD-tau水平实现A/N组的分类

05 研究结论

本研究证明了血浆BD-tau可作为AD中淀粉样蛋白相关的神经变性生物标志物。研究表明血液中的BD-tau随着A/N异常而增加，与Aβ病理生理相互作用，是识别Aβ阳性个体短期认知能力下降和萎缩风险的生物标志物。此外，血浆BD-tau可以协同血浆p-tau在血液中运行A/N生物标志物联合系统，这对确定在数千个Aβ阳性临床患者中谁该优先使用抗Aβ疗法至关重要。

参考文献：Gonzalez-Ortiz F, Kirsebom BE, Contador J, et al. Plasma brain-derived tau is an amyloid-associated neurodegeneration biomarker in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2024. 15(1): 2908.