《JAMA》子刊：血浆p-Tau217——助力阿尔茨海默病准确诊断的新利器
发表期刊：JAMA Neurology
影响因子：29.0
发表时间：2024年1月22日
研究机构：Sahlgrenska Academy at Gothenburg University
01 研究背景
在阿尔茨海默病（AD）中，血液生物标志物已成为临床评估、试验招募和疾病监测的可扩展工具。磷酸化Tau（p-Tau）蛋白是主要的血液生物标志物候选物。某些经验证的血液生物标志物候选物，如β-淀粉样蛋白42/40（Aβ42/40）比值，由于其准确性和稳健性不足以进行常规临床测试，因此应用存在局限性。相比之下，p-Tau蛋白作为AD所有阶段病理的主要血液生物标志物表现出更高的诊断准确性和疾病特异性。
在已提出的血液Tau生物标志物中，p-Tau217在区分AD与其他神经退行性疾病表现出很高的性能。与p-Tau181和p-Tau231相比，p-Tau217通常具有较高的识别度，曲线下面积（AUC）超过90%。此外，在Aβ病理升高的患者中，p-Tau217的增加与脑萎缩恶化和认知能力下降有关。
虽然血浆p-Tau217已经表现出作为AD诊断工具的前景，但是尚缺乏商业化验证的可用性评估。本研究旨在评估市售一种新型的血浆p-Tau217免疫测定法（ALZpath pTau217）在检测AD病理和异常Aβ的准确性及其在候选队列中的实用性。
02 研究方法
1、受试者特征
本研究纳入了3个观察性队列共786名参与者：
⏩ 268名来自衰老和痴呆转化生物标志物（TRIAD）队列；
⏩ 323名来自威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处（WRAP）队列；
⏩ 195名来自圣保罗神经退行性疾病倡议（SPIN）队列。
2、检测方法
采用美国Quanterix公司的Neurology 4-plex E 试剂盒（GFAP、NfL、Aβ42/40）、ALZpath p-Tau217试剂盒以及p-tau181 v2.1试剂盒等分析检测不同分层参与者的相关蛋白水平。研究包括磁共振成像（MRI）、Aβ PET、tau PET、CSF生物标志物（Aβ42/40和p-Tau免疫测定）和血浆p-Tau217。主要结果是根据血浆p-Tau217检测出的异常AT病理的准确性，以及p-Tau217的纵向变化（根据基线病理状态）。
03 研究结果
1、Aβ和Tau状态划分p-Tau217水平
根据受试者基线特征，分为Aβ阴性和Tau蛋白阴性（A-T-，n=297）、A+T-（n=66）和A+T+（n=29）3组。通过分层分析发现，无论临床诊断如何，参与者的血浆p-Tau217水平排序都是相同的，A+T+组水平最高，A-T-组水平最低。
图1 血浆p-Tau217水平与Aβ和Tau水平的关联
2、p-Tau217对异常Aβ和Tau的识别准确性
对于异常Aβ和Tau信号的识别，血浆p-Tau217与PET或脑脊液标志物表现相同。在TRIAD和WRAP中，血浆p-Tau217识别异常Aβ-PET信号，AUC分别为0.92和0.93；在SPIN中，血浆p-Tau217识别异常脑脊液Aβ42/Aβ40，AUC达到0.96。血浆p-Tau217识别异常Tau蛋白信号，在TRIAD、WRAP和SPIN中，AUC分别为0.95、0.93和0.97。
图2 血浆p-Tau217检测Aβ阳性和Tau阳性以及区分A+T-组和A+T+组的准确性
3、p-Tau217与影像学和脑脊液生物标志物的比较
在WRAP队列中，对于识别异常Aβ PET，血浆p-Tau217的表现优于海马萎缩、tau PET和CSF p-Tau181，但与CSF Aβ42/40或CSF p-Tau181/Aβ42无显著差异。在TRIAD队列中也观察到类似的结果。在SPIN队列中，血浆p-Tau217优于海马体萎缩评估，与脑脊液生物标志物相当。在预测异常tau-PET负荷时，三个队列中血浆p-Tau217都显著优于海马体萎缩评估，在WRAP队列中显著优于CSF p-Tau181，在TRIAD队列中显著优于Aβ PET。因此，与影像学和CSF生物标志物相比，血浆p-Tau217也可以区分A+T+组和A+T-组。
在纵向研究方面，对WRAP队列进行长达8年的随访，A+T+组的血浆p-Tau217水平年增长率显著高于A-T-组。即使随访时间较短（TRIAD队列平均随访1.9年）也观察到类似结果，A+T+组的血浆p-Tau217水平的年增长率显著高于其他组，其可以作为监测疾病进展的有力工具。
图3 Aβ和Tau状态的血浆p-Tau217的纵向研究
04 研究结论
Quanteirx公司的市售商业化的血浆p-tau217免疫测定法可准确识别AD病理，其识别准确性与使用CSF生物标志物的识别准确性相当。此外，p-tau217免疫测定法可检测AD病理的纵向变化，包括临床前阶段的变化。
参考文献：
Ashton N J, Brum W S, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology[J]. JAMA Neurol. 2024 Mar 1;81(3):255-263. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.5319.
