文章解读 | 仁济医院沈南团队研究成果登顶Science，单细胞转录组与表观遗传的碰撞

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授团队和Carola G. Vinuesa共同通讯在Science上发表题为“The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究论文。该研究揭示了转录因子ZEB2通过JAK-STAT通路调节年龄相关性 B 细胞 （ABC）的特化，驱动自身免疫疾病的发生，为靶向ABC细胞治疗自身免疫性疾病中提供了新思路。

PART.01 研究思路

PART.02 主要结果

A. 通过对初发狼疮患者进行单细胞测序，全面分析了ABC细胞独特的转录组特征和差异表达的转录因子。结合Cas9基因编辑技术和体外诱导分化体系，成功筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。

人单细胞转录组筛选ABC细胞相关转录因子

人鼠共同的ABC细胞调控转录因子

B. 对罕见病Mowat–Wilson综合症（ZEB2单倍剂量不足）患儿的外周血免疫细胞进行了高维流式分析，发现由遗传突变引起的ZEB2缺陷明显降低了外周血中ABC细胞的比例。在狼疮小鼠模型中观察发现，B细胞中ZEB2缺陷可以减少ABC细胞的累积并缓解自身免疫的表型。

MWS患者外周血单细胞ABC细胞占比受ZEB2调控

狼疮小鼠模型中ZEB2对ABC细胞的调控

C. ZEB2可以通过影响JAK-STAT信号调控ABC细胞的分化和功能。托法替尼和巴瑞替尼是目前已被批准用于治疗类风关的JAK抑制剂药物。在体外实验中，加入这两种药物均可以有效地减少ABC细胞的分化。研究人员在狼疮小鼠中观察到托法替尼的干预效果，能有效减少ABC细胞的累积和自身抗体水平。通过对托法替尼治疗自身免疫疾病的队列研究，他们发现靶向JAK-STAT通路可以有效降低外周ABC的比例，从而缓解疾病的活动度。这些发现表明ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，而干预ZEB2下游的JAK-STAT通路则有望缓解自身免疫疾病的发生和发展。

ZEB2与JAK-STAT信号通路的调控作用

JAK抑制剂剂量依赖性抑制ABC细胞

PART.03 研究结论

本研究证实了ZEB2在决定ABC细胞的谱系特化过程中发挥着关键作用，其作为一种重要的转录因子可以驱动人类和小鼠ABC的分化、抗核抗体的形成、促炎细胞因子和趋化因子的产生以及ABC向炎症组织的迁移。同时发现了ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，通过干预ZEB2下游的靶通路JAK-STAT，可以有效缓解自身免疫疾病的发生和发展。该研究成果为老龄化疾病治疗和疫苗开发提供重要的理论指导，为自身免疫病致病机理解释提供了新方向，也为未来临床上治疗自身免疫病提供了重要的潜在靶点。