【IF 24.5】DSP揭示新辅助放化疗后增强的抗肿瘤免疫介导了胰腺癌的良好预后

文章题目：Enhanced antitumour immunity following neoadjuvant chemoradiotherapy mediates a favourable prognosis in women with resected pancreatic cancer

中文题目：新辅助放化疗后增强的抗肿瘤免疫介导了胰腺癌切除术女性的良好预后

见刊时间：2023.09

期刊名称：Gut

影响因子：24.5

实验平台：NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)；Panel：PanCancer Immune profiling panel（转录）、GeoMx immuno-oncology protein panel（蛋白）

患者信息：共148 名患者，82 名患者（35 名女性和 47 名男性）接受了前期手术，66 名患者（31 名女性和 35 名男性）在术前接受了 nCRT治疗

组织类型：FFPE组织

DOI：10.1136/gutjnl-2023-330480

背景：此研究调查了接受前期切除或切除后接受基于吉西他滨的新辅助放化疗 (nCRT) 的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的临床结果和基于性别的肿瘤免疫特征的差异。

方法：82 名患者接受了前期手术，其中 66 名患者在切除前接受了 nCRT。使用 Cox 比例风险模型研究了性别对总生存期 (OS) 的影响。使用空间转录组学和空间蛋白质组学分析绘制肿瘤微环境 (TME) 内的免疫学景观。

研究路线

文章结果

1. 与男性相比，PDAC女性在切除手术后接受吉西他滨的 CRT治疗表现出更长的 OS

在接受 nCRT 的患者中，生存结果在性别上表现出显著差异。女性的中位 OS明显高于男性。整个队列的单变量分析确定了四个潜在的混杂因素，校正这些潜在的混杂因素后，按治疗分层的多变量 Cox 回归分析显示，接受 nCRT 的女性患者 OS 会明显延长。研究者通过异质治疗效果分析评估了性别对 nCRT 后切除与单独切除对 OS 的影响。非分层 Cox 回归交互模型显示单变量分析中性别与治疗之间存在显著交互作用。调整潜在的混杂因素后，多变量分析显示，nCRT 对于切除 PDAC 的女性的益处显著。

图1 对接受 nCRT 或前期手术的 PDAC 切除患者按治疗进行分层的生存分析

图2 接受 nCRT 或前期手术的 PDAC 切除患者的非分层异质治疗效果生存分析

2. 女性 PDAC 接受 CRT 治疗后的转录组变化

研究者对46 名前期手术患者（16 名女性和 30 名男性）和 50 名接受吉西他滨 nCRT 治疗的患者（23 名女性和 27 名男性）的手术样本进行转录组分析。结果显示，在整个队列中或按治疗分层，在性别上没有显著差异。但一些基因在性别上存在差异表达，前期手术组发现了 18 个基因，nCRT 组发现了 7 个基因。随后，研究者对差异表达的基因进行功能富集分析。经nCRT治疗后，发现在PDAC女性患者中显著增强的途径是与趋化因子受体结合和活性相关的途径，特别是 CXCR3 和淋巴细胞趋化性。研究者进一步描绘女性 PDAC 肿瘤对基于吉西他滨的nCRT的不同转录组改变。包括nCRT组中性别之间差异表达的基因，并排除与前期手术组相比在同性别中表达增强的基因。基于吉西他滨的 nCRT 后，女性 PDAC 肿瘤表现出 CXCL10 和 CXCL11 表达升高，CCL2 和 IL34 表达降低，与抗肿瘤（免疫）特性增强相关。

图3 切除PDAC患者的生存分析

图4 切除PDAC患者接受nCRT或前期手术的转录组变化

3. 基于吉西他滨的 CRT 可减少女性 PDAC 肿瘤中促肿瘤 M2 巨噬细胞的浸润

基于基因表达的免疫分析显示，两个治疗组的男女之间免疫细胞（PTRPC+，即CD45+细胞）的总浸润和免疫细胞亚群的浸润没有显著差异。但nCRT 治疗后，女性 PDAC 患者 TME 中促肿瘤 M2 巨噬细胞（CD163+ 和 MRC1+ 细胞）的丰度低于男性。在接受 nCRT 的女性中，TME 中 M2 巨噬细胞的数量与 OS 呈负相关。为了在蛋白质水平上证实这些结果，研究者对来自接受 nCRT 治疗的 PDAC 患者（10 名女性和 12 名男性）的 22 份手术样本进行了空间蛋白质免疫分析。为了解释患者间免疫细胞浸润的差异，研究者评估了各自免疫细胞标记基因的表达。这揭示了总巨噬细胞区室 (CD68+) 中促肿瘤 M2 巨噬细胞 (CD163+) 比例在性别上存在差异。nCRT后，女性癌区和免疫聚集区的M2 /总巨噬细胞比值(CD163+/CD68+)低于男性。在男性的癌区、女性的结缔组织增生区和免疫聚集区，M2与总巨噬细胞之比与OS呈负相关。总之，基于吉西他滨的 nCRT 会改变TME ，特别是在女性中，以有利于抗肿瘤免疫力。值得注意的是，在nCRT后，与男性相比，女性的癌区域表现出促凋亡BAD 蛋白水平升高，这可能是由于免疫活性增加所致。