科普小课堂：研究发现神药阿司匹林的防癌新机制

说到神药，很多人会想到阿司匹林、二甲双胍，价格亲民，作用广泛。前面刚刚发现二甲双胍在肥胖人群的抗长新冠中的作用。这不上个月Cell Research杂志又报道了阿司匹林的新作用机制。

阿司匹林（Aspirin），又名乙酰水杨酸，是一种广泛使用的解热镇痛药，一般有个头痛脑热或是感冒发烧什么的都可以使用。还有一个比较广泛使用的适应症是对血小板聚集的抑制作用，就是预防、降低心脑血管疾病及风险。当然，阿司匹林能被成为神药，作用肯定不止这些，每年有上千篇研究文章是针对阿司匹林的。比如之前的很多研究就发现它能够降低患癌风险，特别是肠癌。

我们来了解下Gekara团队，在“Aspirin protects against genotoxicity by promoting genome repair”这项工作揭示阿司匹林在预防癌症中的什么新作用机制？这又会给阿司匹林的光环上增加了几道光？

他们的研究发现阿司匹林可以通过促进DNA双链断裂高保真修复来起到基因组稳定的保护作用，来预防癌症。阿司匹林乙酰化了组蛋白H4上的一个赖氨酸，这种乙酰化会减少核小体的堆叠和染色质的折叠，让染色质开放，断裂点暴露出来，促进修复蛋白聚集在断裂位点进行修复。DNA双链发生断裂且未正确修复，可能导致突变，基因组不稳定性增加，这是促进癌症发生、发展潜在的因素。这说明除了经典的抗炎作用之外，阿司匹林在肿瘤预防的机制可能是多样的。

与现代药物发现的路径截然不同，阿司匹林的发现是神农尝百草式的。早在四千年前，古苏美尔人发现他们刮下某种特定树木的树皮，并吃下树皮，他们的痛就会消失。这就是阿司匹林的前身。之后在很多文明中都有相关使用记载，古埃及的医学文献《埃伯斯纸草书》的记录了他们至少在公元前两千多年就有用干的柳树叶止疼的经验。

我国古代医学著作《神农本草经》和《本草纲目》也有相关记载。《神农本草经》曰柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。而约在公元前四百年，现代医学之父希波克拉底，第一个建议使用柳树皮止痛。1758年，英国传教士爱德华·斯通证明柳树皮压碎而成的粉末可以退烧。

现代药物更想要知道的是柳树皮里面起到这些功效的有效成分，这样才能更明确地治疗和更高效地生产。又经过几位化学家的努力，1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼用水杨酸与醋酐反应合成了乙酰水杨酸，使得乙酰水杨酸能够量产。德国拜耳公司将其商业化，起名为Aspirin（阿司匹林）。它在镇痛解热领域大放异彩一个多世纪后，出现了更多优秀的竞争者。就在你以为它要黯然退场时，在降低血栓素的生产速率中的作用又让它获得新生。一项临床试验表明服用阿司匹林使心脏病发作的几率降低了44%。

神农尝百草式的药物，主要研究药物与疾病之间的关系。通过药物作用于这个疾病的模型，模型可以是动物也可以是人体，然后通过这个现象来判断这个药物是不是有效，以表型为基础，然后慢慢把它开发成为一个药。药物对疾病作用的机制，也就是药物的靶点是不明确，甚至很多年以后才能发现。这种方式发现药物是一个漫长的过程。

现代药物研究是首先通过疾病研究，发现疾病发生发展相关靶点。这些靶点可以是膜蛋白、离子通道、酶、核受体等，近两年也有针对以前认为是不可成药靶点的转录因子、磷酸酶进行药物开发。接下来再从靶点开始研究能够作用于其的潜在药物。现代药物研究通过相对较为清楚的作用机制，能够更高效地筛选、发现新的药物，或是为老药发现新的用途。疾病发生发展相关靶点研究更多采用多组学的方式，从多个层面更精准揭示靶点作用机制，提高药物研发的成功率。一般会利用基因组、转录组、蛋白组、修饰蛋白组、代谢组等组学数据，通过合理的联合分析，最终确定高可靠性靶点。筛选到的靶点，既是终点也是起点。

消化道出血患者，血友病或血小板减少症患者禁用阿司匹林。哮喘、过敏患者服用阿司匹林应谨遵医嘱。服用阿司匹林期间避免饮酒，避免胃出血风险。