学术动态|单细胞技术破译银屑病背后的炎症反应
固有淋巴细胞 (ILC) 是一种存在于组织中，通过分泌信号分子来调节机体对病原体免疫反应的先天免疫细胞。当这些细胞出现异常时，就可能导致过敏、哮喘和自身免疫性疾病。虽然人们对ILC2s了解很多，但对ILC3s如何参与银屑病背后的炎症反应知之甚少。
在本期推送所带来的一项研究中，科学家将单细胞基因表达和染色质状态图谱与生信分析相结合，以破译这种炎症性皮肤病中皮肤内ILC之间的异质性。
银屑病作为一种自身免疫性疾病，其症状主要表现为皮肤出现红色、发炎的斑块，通常伴随干燥、发痒和鳞片状。这种皮肤细胞的积累会触发免疫系统，而免疫系统则会将这种皮肤细胞误认为是病原体，但这其中所涉及的机制途径尚不清楚。
效应细胞是在免疫反应中被激活的相对短命的细胞。在健康人群中，大多数效应皮肤ILC是五组ILC之一的ILC2[1]。而在患有银屑病的人类和小鼠皮肤中发现存在ILC3[2]，并且会随着治疗而减少[3]，这表明是ILC3导致了银屑病的炎症特征。然而，尚不清楚ILC2和ILC3的组成在银屑病进展过程中是如何或何时发生变化的。
图片来源：Kazlouskaya V, Collins MK. Psoriasis. PathologyOutlines.com
在Bielecki等人的一项研究中，使用10x单细胞基因表达和单细胞ATAC（转座酶可及染色质测定法）发现皮肤ILC不是以离散状态存在的，而是沿着一个连续体存在，这是一种易致病的、灵活的细胞状态，可能会被环境压力源或其他诱因完全激活[4]。这对免疫学家如何研究银屑病以及他们如何确定哪些细胞或过程可能成为治疗靶点都十分有意义。
用单细胞转录组学揭示ILC异质性
研究使用银屑病小鼠模型，在疾病进展的不同阶段，对从耳部皮肤细胞分离的ILC进行了单细胞RNA测序 (scRNA-seq)。发现细胞跨越了一个反映流体状态的转录连续体，包括静息状态和ILC2效应状态。
使用数据模型来捕获疾病发展过程中的不同时间点，根据其基因表达程序描述主要类型的细胞。研究标记了其中三种状态：
“类静息态”，其中基因活动代表静息、初始和中枢记忆T细胞；
“ILC2”，具有与ILC2和辅助T细胞-2相关的基因以及趋化因子基因；
“ILC3样”，一种时间依赖性基因表达程序，促炎、ILC3和辅助T细胞-17相关基因增加。
在小鼠模型中，随着疾病的进展，研究发现连续体转变为包含ILC3样细胞的一个亚群，这些细胞也表达ILC2特有的细胞因子特征。对更多的数据分析推断出这些ILC3样细胞能够从多种细胞状态中产生，包括从静息细胞、ILC2和其他皮肤ILC转化而来。
染色质可及性分析证实了类ILC3转变的可能性
为了测试银屑病发病前染色质是否表现出过渡倾向，他们对来自初始和白细胞介素 (IL)-23诱导（第4天）小鼠的ILCs进行了单细胞ATAC-seq。IL-23刺激ILC3产生细胞因子IL-17和IL-22，导致银屑病中的皮肤炎症。与scRNA-seq分析结果相似，基于染色质可及性的基因活性显示，在诱导前和诱导后，细胞中ILC2特异性基因都活跃，而ILC3特异性基因在诱导后更活跃。相反，与ILC2偏向和静息样皮肤ILCs相关的转录因子的结合位点在细胞诱导前是可接近的，并且随着银屑病被刺激而增加，这使得这些细胞有可能产生ILC3样反应。
ILC灵活细胞状态的发现开启银屑病研究的新模式
使用银屑病小鼠模型，Bielecki等人利用单细胞技术表征了皮肤ILC及其在疾病进展过程中转变为ILC3的可能。通过该研究我们可以知道这些细胞生活在连续体状态，而不应再被视为离散的细胞类型，此外，这种灵活的细胞状态可能会增加皮肤的弹性。以上这些将大大有助于改善科学家未来设计研究银屑病的方式。
参考文献：
-
[1] Spencer SP, et al. Adaptation of innate lymphoid cells to a micronutrient deficiency promotes type 2 barrier immunity. Science 343: 432–437 (2014). doi: 10.1126/science.1247606
-
[2] Teunissen MBM, et al. Composition of innate lymphoid cell subsets in the human skin: enrichment of NCR+ ILC3 in lesional skin and blood of psoriasis patients. J Invest Dermatol 134: 2351–2360 (2014). doi: 10.1038/jid.2014.146
-
[3] Villanova F, et al. Characterization of innate lymphoid cells in human skin and blood demonstrates increase of NKp44+ ILC3 in psoriasis. J Invest Dermatol 134: 984–991 (2014). doi: 10.1038/jid.2013.477
-
[4] Bielecki P, et al. Skin-resident innate lymphoid cells converge on a pathogenic effector state. Nature 592: 128–132 (2021). doi: 10.1038/s41586-021-03188-w
