大盘点：2019第二季度FDA审批通过的抗肿瘤药物
截止至6月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）已经正式审批通过了13个抗肿瘤药物（包括首次通过审批、扩大适应症）的批文，详见附表。临床上这些抗肿瘤药物分别用于肝癌、肾癌、淋巴癌、乳腺癌和小细胞肺癌等，分属抑制剂、单抗等。下面详细盘点2019年第二季度FDA审批通过的抗肿瘤药物。
#联合用药 *扩大适应症
2019年4月11日
KEYTRUDA,
Merck Inc
FDA批准了抗PD-1疗法Pembrolizumab （KEYTRUDA）作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III期患者，这些患者一般不适合手术切除或最终放化疗，且不带有EGFR或ALK基因突变。Pembrolizumab曾被批准作为一线治疗转移性NSCLC的单一药物，其肿瘤表达PD-L1 TPS（Tumor Proportion Score，肿瘤比例评分）≥50%。对1274名患者的治疗与研究显示，与化疗相比，随机使用Pembrolizumab的患者的OS（Overall survival 总生存期）均有统计学意义上的改善。
2019年4月12日
BALVERSA
Janssen Pharmaceutical Companies
FDA加速批准了Erdafitinib（BALVERSA），治疗接受铂基化疗后仍然进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。这些肿瘤携带特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突变。
该项批准是基于对87名局部晚期或转移性膀胱癌患者的2期临床试验，这些患者带有特定FGFR3或FGFR2基因。患者接受Erdafitinib治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效评价指标总缓解率（ORR）为32.2% （95% CI:22.4, 42.0），完全缓解率为2.3%，部分缓解率为29.9%。平均缓解持续时间达到5.4个月（95% CI: 4.2, 6.9）。这些患者中包括以前对抗PD-L1或PD-1治疗没有应答反应的患者。
2019年4月19日
KEYTRUDA,
Merck & Co. Inc.
FDA批准了抗PD-1疗法Pembrolizumab（KEYTRUDA）联合Axitinib作为一线疗法治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。试验对861名未接受系统治疗的晚期肾癌患者进行了研究，将患者随机分为两组，接受Pembrolizumab与axitinib的组合疗法，或者Sunitinib。
该试验显示Pembrolizumab/Axitinib组合疗法将患者死亡风险降低了47%（HR 0.53; 95% CI: 0.38, 0.74; p < 0.0001）。Pembrolizumab/Axitinib组接受治疗12个月后的OS为90%，而Sunitinib组为78%。试验还表明，接受Pembrolizumab/Axitinib组合治疗的患者的无进展生存期（PFS）有所改善（HR 0.69;95% CI: 0.57, 0.84;p = 0.0001）。接受Pembrolizumab联合Axitinib和Sunitinib治疗的患者中位PFS分别为15.1和11.1个月。
2019年5月3日
KADCYLA,
Genentech, Inc
FDA批准了抗体偶联药物ado-曲妥珠单抗Emtansin（KADCYLA）作为术后辅助疗法，治疗HER2阳性，在接受新辅助疗法治疗后，依旧有残余病灶的早期乳腺癌（EBC）患者。
该项批准基于一项3期临床试验，相较使用赫赛汀的患者群体，使用KADCYLA的患者群体，其乳腺癌复发或全因死亡风险出现了显著下降，降幅达50%（HR=0.50，95% CI：0.39-0.64，p=0.0001）。随访40个月后，接受KADCYLA的患者，有88.3%没有出现乳腺癌复发，这一数据在接受赫赛汀的患者中是77.0%。
2019年5月10日
CYRAMZA,
Eli Lilly and Company
FDA批准了Ramucirumab（CYRAMZA）作为单药疗法，治疗甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL，且之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。这项批准是基于包含292名晚期HCC患者的3期临床试验。这些患者AFP水平≥400ng/mL，而且无法耐受索拉非尼治疗或者在接受索拉非尼治疗后疾病继续发展。该试验的主要终点是OS，接受Ramucirumab治疗的患者中位OS达到8.5个月（7.0, 10.6），安慰剂组的数值为7.3个月（HR：0.71；95% CI：0.53，0.95；p=0.020）。
2019年5月14日
BAVENCIO,
Pfizer, Inc
FDA批准Avelumab（BAVENCIO） PD-L1免疫疗法，与Axitinib联合用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。
此次获批主要基于一项3期临床试验。与对照药物相比，Avelumab联合Axitinib显著改善了患者中位无进展生存期（PFS）。其中，Avelumab联合Axitinib的中位PFS为13.8个月（95％CI：11.1-NE），接受舒尼替尼对照药物组的中位PFS为8.4个月（95％CI：6.9-11.1）。
2019年5月15日
VENCLEXTA
AbbVie Inc. and Genentech Inc.
FDA批准了Venetoclax（VENCLEXTA）联合Obinutuzuma，作为一线疗法治疗初治慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。
3期临床试验中，对432例先前未接受过治疗的CLL患者以1:1分别给予Venetoclax与Obinutuzumab（Ven+G 治疗）或Obinutuzumab与苯丁酸氮芥（Chlorambucil）（GClb治疗）。主要疗效是评估PFS。该试验结果表明，与接受GClb治疗的患者相比，接受Ven+G 治疗的患者PFS具有显著改善（HR 0.33; 95％CI：0.22,0.51; p <0.0001）。Ven+G组的总体反应率为85％，而GClb组为71％，p = 0.0007。患者在12个月内完成治疗，其中87%的患者在为期28个月的随访过程中没有出现恶化。该试验还证明了骨髓和外周血中微小残留疾病阴性率（每104个白细胞少于一个CLL细胞）的统计学显著改善。
2019年5月24日
PIQRAY,
Novartis Pharmaceuticals Corporation
FDA批准了Alpelisib（PIQRAY）与内分泌治疗药物氟维司群（Fulvestrant）联合，用于治疗携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这些患者在接受内分泌治疗之后疾病出现进展。Alpelisib是FDA批准的首个PI3K抑制剂。
572名携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者接受了Apelisib联合Fulvestrant治疗，或安慰剂+Fulvestrant治疗。结果表明，Apelisib联合Fulvestrant组患者的PFS中值为11.0个月（95% CI: 7.5, 14.5），而安慰剂联合Fulvestrant组的PFS中值为5.7个月（95% CI: 3.7, 7.4）。
2019年5月28日
REVLIMID,
Celgene Corp.
FDA批准了Lenalidomide（REVLIMID）与利妥昔单抗（Rituximab）组合疗法（R²），用于治疗经治滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。
批准基于一项3期临床试验: 295名FL和65名MZL患者接受R²疗法或安慰剂联合Rituximab治疗。结果显示，与安慰剂联合Rituximab组相比，R²治疗组PFS具有高度统计学意义：中位PFS：39.4个月 vs 14.1个月，（HR：0.46，95%CI:0.34-0.62，p＜0.0001），达到了研究的主要终点。中位随访28.3个月（范围：0.1-51.3个月）的数据显示，在OS方面，R²治疗组观察到了数值上改善的有利趋势（HR=0.61，95%CI:0.33-1.13），但未达到统计学显著差异。
2019年6月10日
POLIVY,
Genentech, Inc.
FDA加速批准了抗体偶联药物Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）与苯达莫司汀+Rituximab（利妥昔单抗）联合使用，治疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。FDA指出，针对这一疾病，这也是首款免疫化疗。
此次批准是基于Ib/II期临床试验，这也是首个比标准疗法（苯达莫司汀+Rituxan）获得更高应答率的随机临床试验。结果显示，接受Polivy+标准疗法治疗的患者中完全缓解率（CR）高达40％，而接受标准疗法治疗的患者CR为18%。此外，在取得部分或完全缓解的患者群体中，Polivy+标准疗法组有64%的患者持续反应时间（DOR）达到6个月，而标准疗法组这一数值为30%；另外，Polivy+标准疗法组有48%的患者DOR达到1年，而标准疗法组这一数值为20%。
2019年6月10日
KEYTRUDA,
Merck
FDA批准Pembrolizumab（KEYTRUDA）作为单药一线治疗表达PD-L1的晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。
批准依据对882例转移性HNSCC患者的研究，这些患者先前未接受过转移性疾病治疗，或患有复发性疾病。患者随机（1:1:1）接受以下治疗之一: 1）Pembrolizumab作为单一药物; 2）Pembrolizumab+卡铂或顺铂+FU; 3）西妥昔单抗+卡铂或顺铂+FU。试验结果表明，与西妥昔单抗加化疗相比，随机选择Pembrolizumab加化疗的患者总体OS在统计上有显著差异。Pembrolizumab +化疗组的中位OS为13.0个月，西妥昔单抗+化疗组的中位OS为10.7个月（HR 0.77;95% CI:0.63,0.93;p = 0.0067）。CPS≥20亚组（HR 0.69;95% CI: 0.51, 0.94）,CPS≥1亚组（HR 0.71;95% CI: 0.57, 0.88）。
2019年6月17日
KEYTRUDA,
Merck
FDA加速批准了PD-1抑制剂Pembrolizumab（KEYTRUDA）治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）的患者。这些患者曾接受过铂基化疗和至少一种其他前期疗法，然而病情继续恶化。2期和1b期两项临床试验中，接受Pembrolizumab治疗的患者接受过2次以上前期治疗，但病情继续进展。试验结果表明，主要疗效评价ORR达到19.3% （95% CI: 11,29），其中2名患者完全缓解，14名患者部分缓解。得到缓解的患者中，56%的患者的缓解持续时间达到18个月或更长时间。
2019年6月27日
DARZALEX,
Janssen Biotech, Inc
FDA批准了Daratumumab（DARZALEX）联合来那度胺（Lenalidomide）和地塞米松（Dexamethasone），治疗不适于使用自体干细胞移植疗法的初治多发性骨髓瘤（MM）患者。
该项批准是基于一项三期临床试验。试验比较了Dartumumab结合Lenalidomide和低剂量地塞米松（DRd）治疗与lenalidomide和低剂量地塞米松（Rd）治疗。结果表明，与Rd组相比，DRd组患者疾病进展或死亡风险降低44%。DRd组中位PFS尚未达到，Rd组中位PFS为31.9个月（HR 0.56;95% CI:0.43,0.73;p < 0.0001）。中位反应时间为:DRd组1.05个月（0.2至12.1个月），Rd组为1.05个月（0.3至15.3个月）。DRd组尚未达到中位反应持续时间，Rd组为34.7个月（95% CI: 30.8，NE）。
总结与展望
2019年第二季度，FDA共审批通过了13款抗肿瘤药，其中包括明星药物Keytruda新适应症的批准，还包括多个“首例”：4月12日获批的Balversa是首例治疗转移性膀胱癌的FGFR激酶抑制剂；5月24日，Piqray成为首例获批治疗乳腺癌的PI3K抑制剂；5月28日获批的REVLIMID是第一款治疗上述惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的无化疗联合治疗方案。此外，Pembrolizumab（KEYTRUDA）首次获批治疗SCLC，也意味着这款重磅癌症免疫疗法现在可以治疗NSCLC和SCLC，成为治疗肺癌的最主要药物。
在癌症治疗中，针对患者特定基因突变或生物标记物的精准医疗越来越普遍。配套诊断测试则有助于肿瘤专家选择可能受益于这些靶向治疗的患者。我们期待在之后的研究中，有更多的抗肿瘤新药出现，延长肿瘤患者的生存周期，提高癌症患者的存活率。
