芯空一号快讯 | 跟SBC一起做科研：CosMx空间转录组拆解肾移植慢性排斥
CosMx空间转录组拆解肾移植慢性排斥
小冯：
蒋老师，肾移植后的慢性排斥（慢性活动性抗体介导的排斥反应，CAMR）是移植物远期失功的首位原因，目前还没有有效的治疗。损伤发生在肾的滤血结构肾小球，具体来说，是肾小球毛细血管内壁上的内皮细胞被破坏了。至于机制，抗体、补体、NK 细胞和巨噬细胞在其中各起了什么作用，这个领域长期说法不一，麻烦的是，哪种说法都拿不出发生在病变位置的证据。而我们现有的检测技术也回答不了这个问题：bulk 测序分不清到底是细胞数量增多了还是细胞内的表达升高了，单细胞测序能把细胞看细，又会丢掉它们在组织里的位置。这个问题在研究上该怎么被拆开解决呢？
蒋老师：
你问的正是这个领域的卡点。我刚读到的一篇发表在 Kidney International 上的研究，正是冲着它来的。他们的第一步，是建立一张保留坐标的细胞地图：用单细胞分辨率的空间转录组，也就是 CosMx 平台，在常规的石蜡切片上逐个细胞检测基因的表达情况，同时把每个细胞在组织里的空间坐标保留下来。研究团队检测了7例 CAMR 患者和5例对照的肾穿刺活检，把总共22.6万个细胞分成 36 类，并发现CAMR 组的肾小球里面，NK 细胞和巨噬细胞都显著增多。文章的思路框架如下：
小冯：
好，空间地图有了，NK 细胞和巨噬细胞的位置也能确认了。那它们待在肾小球里面，各自是什么状态？
蒋老师：
他们把细胞按在肾小球内还是肾小球外分开，做了差异基因分析。CAMR 肾小球内的 NK 细胞，细胞毒分子和一批活化受体都上调了，论文判断，这支持 NK 细胞介导内皮损伤的那条机制假说。肾小球内的巨噬细胞，唯一显著上调的基因是 FCGR3A，它是识别 IgG 抗体的 Fc 受体。论文把这解读为 Fc 受体介导的促炎活化，而非M2修复型极化。
小冯：
那被攻击的内皮细胞这一侧，发生了什么改变？
蒋老师：
这一段的分析很细。内皮细胞可以按转录状态细分成亚群来看，这正是保留坐标带来的回报。在 CAMR 里，正常亚群GEC-A的比例从57.7% 降到了 31.0%，一个炎症亚群 GEC-B 从5.9%升到了39.9%，成为丰度最高的内皮细胞亚群。这个亚群有四点改变：抗体识别的 HLA上调，论文把它标注为供体特异性抗体的靶点；补体的抑制因子上调，论文把这解读为内皮针对补体攻击启动的保护反应；维持内皮细胞之间紧密结构的屏障基因下调了；干扰素的应激反应在所有亚群里最强。作者据此判定，GEC-B 是 CAMR 的关键效应内皮亚群。
小冯：
到这里，免疫细胞和内皮细胞各自的状态都看清了。不过，虽然大家同在一个肾小球里，还不能说明内皮细胞和免疫细胞之间发生过直接的相互作用。这一点有证据吗？
蒋老师：
有，这一步也最关键。他们做了邻近度分析，只在位置紧挨着的细胞对之间匹配配体和受体，发现两对相互作用仅在 CAMR 中显著增强。第一对：内皮释放 IL-33，这是一种细胞受到应激时释放的警报类信号，作用于 NK 细胞表面的对应受体，可能激活NK细胞产生IFNγ和TNF。第二对：内皮表面的移植抗原与巨噬细胞的 FCGR3A 发生结合，两者中间由供体抗体介导。另外，他们用传统的免疫组化染色做了验证，确认 IL-33 定位于 CAMR 内皮细胞的核内。
小冯：
明白了：先建立一张保留空间坐标的细胞地图，再逐个看清 NK 细胞、巨噬细胞和内皮细胞的状态，然后把内皮细分成亚群，最后检查哪些细胞彼此紧挨着。这项研究整体的设计思路能不能这样概括？我想看看能不能用到我们自己的课题上。
蒋老师：
能概括，也能搬，关键问题是"谁在哪个位置干什么"。论文自己也做了总结：领域里长期并存的四种机制假说，在这项工作里第一次在同一张组织切片上各自拿到了原位证据；而 IL-33 这条轴，也成了临床上已有药物可用的干预靶点。文章里另外还有关于足细胞和系膜细胞的结果，和主线方向一致。按论文自己的说法，这项工作为后续研究指明了可以推进的分子靶点，也为治疗开发提供了新的框架；慢性排斥从讲得清走向管得住，也许正是从这一张切片起步的。
参考文献
Giarraputo, Alessia et al. “Single-cell spatial transcriptomics reveal intraglomerular cell activation and ligand-receptor relationships in chronic, active antibody mediated rejection.” Kidney international vol. 109,1 (2026): 196-210.
