芯空一号快讯 | 空间转录组揭示动脉粥样硬化斑块稳定性的空间通讯网络
文章题目：Spatial transcriptomics reveals a key role of fibroblast-like vascular smooth muscle cells in human atherosclerotic cell crosstalk and stability
期刊名称：European heart journal
影响因子：45.3
DOI：10.1093/eurheartj/ehaf1091
1、研究背景
动脉粥样硬化（atherosclerosis）是冠心病、心肌梗死和脑卒中等心脑血管疾病的重要病理基础。临床上，真正决定患者是否发生急性心血管事件的，并不仅仅是斑块大小，而是斑块是否稳定。稳定斑块通常具有较厚的纤维帽和丰富的细胞外基质，而易损斑块则伴随着炎症细胞聚集、纤维帽变薄及组织结构破坏，更容易发生破裂并诱发严重心血管事件。
近年来，单细胞测序技术不断加深了人们对动脉粥样硬化细胞组成的认识，但这些研究更多回答了"斑块中有哪些细胞"的问题，却难以揭示不同细胞在组织中的空间分布及其相互作用。越来越多研究表明，细胞之间的空间组织方式及局部通讯网络，同样是决定疾病进展的重要因素。
近期发表于European heart journal的研究借助10x Genomics Visium空间转录组技术，首次从空间维度系统解析人类动脉粥样硬化斑块内不同解剖区域的细胞通讯网络，揭示维持斑块稳定的关键细胞及其空间调控机制。
2、实验设计与技术手段
本研究以人类颈动脉粥样硬化斑块为研究对象，构建了空间转录组与多组学联合分析框架，对斑块微环境进行了系统解析。
在空间转录组层面，研究采用10x Genomics Visium空间转录组技术，对13例颈动脉内膜切除术获得的斑块组织进行检测，共获得25,618个高质量空间位点（spots）。结合组织病理学信息，研究进一步将斑块划分为纤维帽（cap）、脂质核心（core）及肩部（shoulder）等不同解剖区域，在保留组织原位结构信息的基础上，系统描绘不同空间区域的转录表达特征，并重建局部细胞通讯网络。
此外，研究结合单细胞转录组数据对空间位点进行细胞类型注释，并进一步整合空间配体-受体分析、体外功能实验、临床队列及遗传学数据，对关键细胞亚群及其调控机制进行了多层次验证。
3、主要发现
1.空间转录组揭示动脉粥样硬化斑块具有明显的区域化组织特征
Visium空间转录组结果显示，人类动脉粥样硬化斑块并非均质结构，而是由纤维帽、脂质核心及肩部等多个具有不同分子特征的空间区域共同组成。不同区域不仅细胞组成存在明显差异，其基因表达谱及生物学功能也各不相同。例如，脂质核心区域富集炎症相关信号，而纤维帽区域则以细胞外基质形成和组织修复相关通路为主，提示不同空间区域承担着不同的生物学功能。
动脉粥样硬化斑块的空间区域划分与细胞组成差异
2.不同空间区域具有各自独特的细胞通讯网络
进一步结合空间配体-受体分析发现，不同解剖区域建立了截然不同的细胞通讯模式。肩部区域以炎症及生长因子相关通讯为主；脂质核心区域富集细胞黏附及炎症相关信号；而纤维帽区域则主要表现为胶原蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质相关通讯网络。
这些结果表明，细胞通讯具有明显的空间依赖性，不同区域通过各自特有的信号交流，共同塑造了斑块微环境的功能状态。
不同解剖区域的细胞通讯模式差异
3.成纤维样平滑肌细胞成为维持斑块稳定的重要空间枢纽
研究进一步鉴定出一类具有成纤维细胞特征的血管平滑肌细胞亚群（fibroblast-like VSMC，VSMC3）。空间分析显示，该细胞广泛参与纤维帽区域的细胞通讯，并与细胞外基质形成密切相关。
进一步的通讯网络分析发现，VSMC3不仅能够与多种细胞发生广泛相互作用，还承担着大量细胞外基质相关信号的发送与接收功能，是整个空间通讯网络中的重要枢纽，提示其可能在维持纤维帽完整性及斑块稳定性过程中发挥关键作用。
VSMC3主导动脉粥样硬化斑块细胞通讯网络
4.VSMC3相关空间特征与斑块稳定及临床结局密切相关
功能实验进一步证实，VSMC3参与胶原沉积及纤维帽形成相关过程。临床队列分析显示，VSMC3富集程度越高，患者越倾向于表现为稳定斑块，并具有更低的心血管事件发生风险。
与此同时，遗传学分析进一步支持了该细胞亚群与冠状动脉疾病相关遗传位点之间的关联，提示VSMC3不仅是维持斑块稳定的重要组成部分，也可能成为未来干预动脉粥样硬化的新型治疗靶点。
VSMC3与动脉粥样硬化斑块稳定性及临床事件的关联
本研究依托10x Genomics Visium空间转录组技术，首次从空间层面系统描绘了人类动脉粥样硬化斑块的细胞通讯网络。研究发现，不同解剖区域具有各自独特的空间组织模式和细胞通讯特征，共同塑造了斑块微环境的功能状态。
其中，具有成纤维细胞特征的血管平滑肌细胞（VSMC3）被鉴定为空间通讯网络中的关键调控节点，并与纤维帽形成、斑块稳定及患者临床结局密切相关。
该研究不仅揭示了动脉粥样硬化空间微环境的新机制，也充分体现了Visium空间转录组在解析复杂组织结构、重建细胞通讯网络及发现关键调控细胞方面的独特优势，为心血管疾病机制研究及精准干预提供了新的空间生物学视角。
