小冯：蒋老师，ICB耐药这件事我一直好奇一个问题，免疫检查点被松开以后，为什么有些肿瘤就是不理你？我最近在翻代谢重编程的文章，看到有种说法是耐药肿瘤可能在代谢上动了手脚。但真要追问一句它到底在代谢上跟应答的肿瘤有什么不一样，好像没有特别系统的证据。这个切入点对路吗？
蒋老师：
刚发在Cancer Cell上的一篇文章，讲的就是这个。他们把抗PD-1治疗后没反应的HCC患者的肿瘤样本拿去做scRNA-seq，结果很清晰：没反应的患者，肿瘤细胞把氧化磷酸化和脂肪酸代谢这两条路跑得特别猛，但脂肪酸自己从头合成那条线几乎是关着的。从转录组反推代谢通量，无应答者的肉碱穿梭和脂肪酸氧化在ICB治疗后不减反增。说明这些肿瘤细胞吃的脂肪酸不是自己造的，是从外面拿进来的。在另外一个三百多例HCC的验证队列里发现，脂肪酸能量代谢越高，生存越差。这个临床线索抓得非常漂亮，耐药肿瘤在代谢上换了粮。
小冯：那脂肪酸的来源是谁？肿瘤里总得有个"供应商"吧。
蒋老师：
他们把同一个scRNA-seq数据里的免疫细胞全部分出来，34个亚群，发现一个叫Mac-TREM2的巨噬细胞亚群在无应答者TME里特异性富集，占到了巨噬细胞的83.8%，而且随治疗越积越多。最妙的是，Mac-TREM2的基因表达谱跟已知的脂质相关巨噬细胞LAM严丝合缝，脂肪酸转运、吞噬、胞葬这些通路全都高表达，便把它命名为TREM2⁺ LAM。只要这个亚群比例高，肿瘤细胞的脂肪酸摄取通量就显著高，四个独立HCC数据集都复现了这个关联。这个亚群的预后价值也很特别，它的积累跟更差的PFS和OS挂钩，而同组织的另外两个巨噬细胞亚群完全没有预后意义。我觉得这是整篇文章里一个非常扎实的关联证据。
小冯：患者数据看到关联了，但TREM2⁺ LAM到底是不是真的在给肿瘤供脂，光靠相关性不够吧？上动物模型了吗？
蒋老师：
上了，而且设计得特别干净。他们先用抗PD-1反复筛选建出了ICB耐药的小鼠HCC模型，然后拿多重免疫荧光直接看空间分布，发现脂滴全堆在肿瘤实质区域，TREM2⁺ LAM密集的地方脂质密度高出5倍以上。这些巨噬细胞本身BODIPY染色也更强，转录组里脂肪酸转运和胞葬通路全在跑。然后他们做了一个很漂亮的因果实验：只在巨噬细胞里敲掉Trem2，别的细胞一概不动，再种耐药肿瘤。用一种叫SCENITH的方法直接测癌细胞偏好什么燃料。Trem2一没，癌细胞立刻不碰脂肪酸了，转头吃葡萄糖，蛋白合成也大跳水。但免疫细胞吃什么完全不受影响。所以TREM2精准操控的，就是癌细胞的燃料选择。
小冯：那这些脂肪酸TREM2⁺ LAM是怎么搞到手的？总不能凭空变出来吧。
蒋老师：
胞葬，也就是巨噬细胞把死细胞吞掉、回收里面的东西。他们看到Trem2缺失之后，肿瘤里的凋亡碎片TUNEL⁺核暴涨，反过来拿凋亡肿瘤细胞去喂巨噬细胞，TREM2立刻上调，LAM基因特征也跑出来了。最有力的一组空间数据是：在脂滴堆积的肿瘤区域，凋亡核飙升了29倍，TREM2⁺ LAM多了8倍，两者强正相关。然后做共培养，把巨噬细胞、肝细胞、肿瘤细胞分别当供体去给肿瘤细胞送脂肪酸，结果巨噬细胞的效率是肝细胞的30倍、是肿瘤细胞自身的13倍，而且只认凋亡细胞，活细胞没用。更狠的是，给脂肪酸挂上¹³C标签做体内追踪，一清除巨噬细胞或阻断胞葬，肿瘤细胞吃进去的¹³C脂质立马断崖式下降。这条证据链非常硬，胞葬就是脂肪酸的供应链。
小冯：胞葬回收的脂肪酸总得有个包装才能递出去吧？中间载体是什么？
蒋老师：
细胞外囊泡，而且是CD63特异性依赖的。他们顺着患者scRNA-seq数据一看，TREM2跟囊泡生物合成基因高度捆绑，特别是四跨膜蛋白CD9和CD63。然后做了一套很绝的回补实验：在Trem2敲除的巨噬细胞里单独过表达Cd63，脂肪酸装载能力和肿瘤细胞吃进去的脂质全部恢复了，过表达Cd9却不行。这些CD63⁺ EV粒径约130纳米，等于是给脂肪酸打了个包、装了个快递。脂肪酸进了肿瘤细胞之后的事更精彩：他们给脂肪酸碳原子打上¹³C标签做乙酰化蛋白质组学，发现碳原子优先往H3K36这个位点上跑，占了40%，H3K37占20%，H4K12占20%。这个选择性跟位点丰度没关系，是主动瞄准。最关键的验证是，Trem2一缺失或脂肪酸氧化一抑制，H3K36ac就掉，但H4K12ac纹丝不动；在体内也一样，只有H3K36ac在Trem2敲除肿瘤里被持续压住。从胞葬到CD63⁺ EV、到脂肪酸氧化、再到H3K36ac，这条代谢到表观遗传的转化链，每一个节点都经得起推敲。
小冯：好，脂肪酸到H3K36ac这条路摸清了。那往回溯源：如果把TREM2掐掉，ICB能不能重新起效？而且这些在小鼠上验证的机制，拿到真实的耐药患者组织里去看，空间上还能对上吗？
蒋老师：
这是检验功能闭环的关键实验。他们在Trem2-MKO小鼠上联合抗PD-1，单独敲Trem2几乎没效果，加上抗PD-1后肿瘤重新敏感了。然后用ChIP-seq看H3K36ac落在哪些基因上：Myc和Tgfb1的启动子区H3K36ac直接塌掉，转录也跟着跳水。MYC下游的E2F靶标、G2M检查点、有丝分裂纺锤体全被摁住。TGF-β和VEGF分泌量降下来之后，CD8⁺ T和NK细胞杀回来了，granzyme B和IFNγ都飙上去。说白了TREM2一掐，H3K36ac这座桥断了，MYC和TGF-β两条路同时被封，MYC断了正反馈的油门，TGF-β打开了锁住的城门。更让人服气的是，他们用CosMx空间转录组在ICB耐药患者组织上直接验证，TREM2⁺ LAM靠近的肿瘤细胞脂肪酸转运和MYC/TGF-β信号最高，离得越远越弱，而T/NK细胞毒活性刚好反过来。H3K36ac也在TREM2⁺ LAM富集区域的肿瘤细胞里更强。从鼠到人，空间维度和功能维度全部对齐，这种一致性在肿瘤免疫领域很少见。
小冯：小鼠遗传学敲除有效，但临床可没法敲基因。药理学阻断行不行？而且HCC之外其他癌种能不能用？
蒋老师：
他们做了一个模拟人类HCC遗传背景的自发性肿瘤模型，c-Myc扩增69%加TP53突变33%，用抗TREM2单抗治了4周。肿瘤增殖和致瘤性显著下降，脂质、乙酰辅酶A、H3K36ac一起掉，联合抗PD-1也恢复了敏感性。等于用抗体复现了基因敲除的全部表型。跨癌种的验证更扎实：TCGA 32癌种里筛出8种癌症，TREM2高表达伴随FAU升高，包括胆管癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌等；TNBC和NSCLC的三个ICB队列全都看到无应答者TREM2⁺ LAM更高、FAU更强。ccRCC的抗PD-1队列里，TREM2高表达直接跟更差的总生存挂钩。这篇从HCC出发，最后落在一个泛癌的代谢脆弱性上，转化证据非常硬。抗TREM2单抗PY314已经进I期临床了。
小冯：所以整条逻辑链是：ICB治疗→TME里大量肿瘤细胞凋亡→TREM2⁺LAM通过胞葬把这些凋亡细胞的脂肪酸回收→装进CD63⁺EV送给活肿瘤细胞→脂肪酸氧化成乙酰辅酶A→选择性驱动H3K36乙酰化→同时打开MYC和TGF-β两条路→形成代谢-表观遗传-免疫逃逸的闭环。掐掉TREM2就能同时断两条线、让冷肿瘤变热。谢谢蒋老师，这篇确实过瘾。
蒋老师：
我最回味的是他们讨论里的历史视角。Metchnikoff在19世纪定义了巨噬细胞"吞噬以防御"的功能，但在肠道出现之前，巨噬细胞干的是"吞噬以喂养"，把吃进来的东西喂给周围细胞。这篇论文等于在ICB耐药这个场景下重新唤醒了巨噬细胞这个古老的程序：TREM2⁺LAM在治疗压力下变成肿瘤的"饲养者"。这跟此前把TREM2⁺巨噬细胞简单定性为免疫抑制细胞完全不在一个维度上，他们重新定义了一个"代谢-表观遗传调控器"的新身份。
从HCC出发推到自发性肿瘤模型、再到8种癌的泛癌验证，而且抗TREM2抗体已经进临床了，这个转化闭环的完整性在同类研究里确实不多见。未来把胞葬、EV运输和异常组蛋白乙酰化这几个节点都作为靶点跟ICB联用，想象空间很大。
> 参考文献：
Liang, Zhixian et al. “Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling.” Cancer cell vol. 44,6 (2026): 1235-1254.e11. doi:10.1016/j.ccell.2026.05.005
