芯空一号快讯 | 空间转录组助力揭示ER⁺/HER2⁻乳腺癌治疗反应中的“空间决定因素”
题目：Spatial analyses implicate high stromal tumour-infiltrating CD8 lymphocytes as a negative predictive marker for chemotherapy in estrogen receptor-positive breast cancer+
期刊：Nature communications
影响因子： 18.1
DOI：10.1038/s41467-026-73432-2
1、研究背景
ER⁺/HER2⁻乳腺癌在临床上的治疗策略主要依赖内分泌治疗，是否追加化疗，往往需要借助Oncotype DX 21基因检测（RS评分）来辅助决策。但真正棘手的问题集中在中间风险（Intermediate RS）的这一群体：化疗到底是锦上添花，还是画蛇添足？这一点始终没有稳定的答案，不同患者之间的治疗效果波动也非常明显。
既往研究多从肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量或单一免疫指标出发，但在ER⁺/HER2⁻乳腺癌中，单点指标的解释力始终有限。越来越多证据开始提示：肿瘤免疫微环境并不是简单的“热”与“冷”两极，而更可能是由上皮状态、间质结构以及免疫细胞互作共同塑造的连续变化体系。
基于这一背景，本研究借助 GeoMx DSP 空间转录组技术，从空间维度重新审视ER⁺/HER2⁻乳腺癌的免疫结构，并进一步探讨其与治疗反应之间的关系。
2、实验设计与技术手段
本研究基于TAILORx（乳腺癌辅助治疗个体化方案优化研究）相关临床队列，构建了一个多层级的空间组学分析框架，用于系统刻画ER⁺/HER2⁻乳腺癌的组织结构特征。
在空间转录组层面，采用 GeoMx DSP（WTA）平台，对组织切片进行空间分区分析，将肿瘤上皮区域（PanCK⁺）与间质微环境区域（PanCK⁻）分别进行转录组测序，从而获得不同空间位置的表达图谱。
在此基础上，研究进一步结合多重免疫荧光（mIF）对关键免疫细胞的空间分布进行验证，并整合多组学信息构建整体空间表达图谱。随后通过空间邻域分析及统计建模，系统评估不同空间结构特征与患者预后及治疗反应之间的关联。
3、主要发现
1.ER⁺乳腺癌的免疫微环境呈现连续“免疫冷热谱系”
GeoMx DSP空间转录组的结果首先打破了传统“免疫热/冷”二分的认知。在ER⁺/HER2⁻乳腺癌中，肿瘤上皮与微环境状态更像是一个连续变化的谱系，而不是离散分类。
在这一谱系中，上皮细胞可以呈现不同程度的免疫相关激活特征，包括趋化因子表达、抗原呈递相关基因以及免疫检查点分子的动态变化。但值得注意的是，这种“免疫激活”并不等同于有效的抗肿瘤免疫，更可能反映慢性炎症驱动下的一种功能重塑状态。
同时，上皮与基质之间并非完全独立，而是存在中等程度的耦合关系：免疫活跃的上皮区域，往往伴随ECM重塑、慢性炎症以及免疫检查点激活的基质微环境共同出现。
免疫冷热连续谱系与细胞密度分布
2、巨噬细胞主导的免疫抑制与T细胞功能耗竭并存
进一步分析免疫细胞组成后可以发现，巨噬细胞在微环境中占据核心位置，并与免疫抑制及组织重塑密切相关。
在部分看似“免疫活跃”的区域中，CD8⁺ T细胞虽然数量并不低，但同时伴随着明显的免疫检查点上调以及T细胞耗竭信号增强。这提示了一个关键现象：免疫细胞浸润增加，并不必然意味着有效的抗肿瘤反应，反而可能是一种持续刺激下的功能失衡状态。这更像是一种“被激活但失效”的免疫环境，而非真正高效的免疫清除状态。
TME（基质区）和EPI（上皮区）的免疫状态
3.空间免疫状态预测治疗反应
在临床结局分析中，研究发现CD8⁺ T细胞的密度及其空间分布模式，与治疗效果存在明显关联。
尤其是在中风险（Intermediate RS）人群中，一个值得注意的现象是：基质区域CD8⁺ T细胞密度较高的患者，在化疗后反而表现出相对较差的预后。而在仅接受内分泌治疗的患者中，“免疫较热”的状态则呈现出一定的保护性趋势。
这一结果提示，空间层面的免疫状态不仅仅是疾病特征的反映，更可能直接影响不同治疗方式的获益差异，从而具备潜在的治疗分层价值。
CD8⁺ T细胞密度作为化疗预测标志物
总体来看，本研究基于GeoMx DSP空间转录组技术，从空间维度系统描绘了ER⁺/HER2⁻乳腺癌的免疫结构特征。
结果表明，该乳腺癌亚型的免疫微环境并非传统意义上的“热/冷二分”，而是由上皮状态、基质状态与免疫状态共同交织形成的连续空间谱系。
与此同时，上皮与微环境之间存在较稳定的空间耦合关系，共同塑造了T细胞功能状态及整体免疫效率。更重要的是，这些空间特征不仅反映疾病生物学本身，还可能用于预测不同治疗策略的潜在获益差异，为ER⁺/HER2⁻乳腺癌的精准治疗提供了更具空间维度的解释框架。
