芯空一号快讯 | 病理AI的下一个分水岭：从“看形态”到“读组学”
01 文章信息 ARTICLE INFO
题目：AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology
期刊：Cell
IF：45.1
DOI：10.1016/j.cell.2026.04.023
02 研究背景 RESEARCH BACKGROUND
空间转录组学技术能精细描绘肿瘤内部情况，为乳腺癌肿瘤异质性与微环境空间架构的研究提供了全新视角。但成本太高，没法在大规模临床中推广。现有基于病理切片的预测方法覆盖基因通量有限，难以支撑生存预后与治疗应答评估。针对这个痛点，本研究开发了Path2Space模型，能直接从常规病理切片中预测大量基因的空间表达。经验证，该模型不仅表现稳定，在TCGA乳腺癌队列（n=976）中依据预测的空间转录组聚类划分出三种预后显著差异的分子亚型（SpatioTypes）。在四个曲妥珠单抗队列和三个化疗队列中，它预测疗效的准确率甚至不输给实测的转录组测序，有望帮临床省去昂贵又费时的基因检测流程。
03 实验设计与技术手段 EXPERIMENTAL DESIGN
04 主要发现 KEY FINDINGS
1、研究概览与技术路线
Path2Space的整体流程分为三步：先用CTransPath基础模型从H&E全切片图像提取病理特征，再通过MLP回归预测14,068个基因的spot级空间表达，最后经空间平滑后处理提升信噪比。训练数据来自Bassiouni队列的56,567个配对图像-表达spot。外部验证使用HEST、Martinez、HTAN三个独立队列。下游应用覆盖TCGA乳腺癌队列（n=1,096切片/976患者）的SpatioType分型和四个曲妥珠单抗治疗队列的反应预测。
研究建立了一条从常规H&E切片到空间基因表达预测、再到TME解析和治疗反应预测的完整技术路线，为大样本人群的空间生物标志物发现奠定了基础。
图1：数据集概况与计算流程概述
2、模型预测性能的系统验证
Path2Space在交叉验证中实现了对数千个基因的稳健预测，4,807个基因在交叉验证和外部验证中PCC均超过0.4，覆盖全部10个癌症标志通路，且FF和FFPE样本间预测精度无显著差异。在与21种已有方法的头对头比较中，Path2Space以最高中位PCC显著超越所有方法。基于预测表达可准确推断肿瘤微环境中主要细胞类型的空间分布与丰度——在PanopTILs病理标注数据集上，cancer/lymphocyte/stromal分类AUC达0.80–0.85。更重要的是，Path2Space不仅区分细胞类型，还能在单个细胞类型内部捕获基因表达的精细变异，且该能力不依赖已知的细胞类型标志物。
Path2Space能从H&E切片中稳健预测数千个基因的空间表达，超越已有方法，并在基因水平、细胞类型水平和亚细胞类型水平均通过独立验证——性能可泛化至FFPE存档组织。
3、空间分子分型与预后
在976例TCGA乳腺癌中，Path2Space识别出11个跨患者共有的ST cluster，各cluster表现出独特的通路活性、细胞类型组成和细胞互作模式。基于肿瘤内cluster组成，层次聚类确定了三种预后显著不同的SpatioType：增殖富集型、免疫调节型和免疫惰性型——后者与最差无病生存独立相关（HR=2.04, p=0.002）。
基于Path2Space推断的空间转录组可发现具有独立预后价值的乳腺癌空间分子亚型，免疫惰性型因TME中免疫细胞几乎缺失而预后最差，分层稳健可重复。
图2：TCGA-BRCA队列中预后相关肿瘤SpatioTypes的识别
4、空间生物标志物预测治疗反应
利用Path2Space推断的空间表达，研究者定义了一个空间异质性指标SPAND（spatial neighborhood diverseness），用来刻画HER2高表达与低表达细胞在微米尺度上的混合程度。在4个曲妥珠单抗治疗队列中，SPAND预测病理完全缓解的AUC达到0.69–0.83；在HER2高表达肿瘤中，SPAND的预测精度（AUC 0.89）显著优于bulk RNA-seq（0.65）和FISH（0.55）。与此同时，作者以Path2Space得到的11个STcluster在肿瘤中的占比为特征，训练了一个logistic回归模型：在外部验证中，该模型预测化疗反应的AUC为0.89，预测曲妥珠单抗反应的AUC为0.90，表现超过多种已发表的多组学预测模型。
Path2Space从H&E切片中推断的微米级空间异质性和空间TME组成，可以作为低成本生物标志物，在预测化疗和曲妥珠单抗反应方面达到甚至超越昂贵分子检测的水平。
图3：空间表达异质性可预测曲妥珠单抗治疗反应
05 总结 CONCLUSION
空间转录组学（ST）技术正在革新我们对肿瘤异质性的认识，但其高昂成本限制了该技术在大规模生物标志物发现中的应用。本研究提出"Path2Space"，一个可直接从病理组织切片预测空间基因表达的深度学习模型。该模型在大量乳腺癌ST数据上训练，能够稳健预测数千个基因的空间表达水平，性能超越21种已有方法。Path2Space在976例TCGA乳腺癌样本中绘制肿瘤微环境（TME）图谱，准确推断细胞类型丰度，并识别出三个具有显著生存差异的空间定义乳腺癌亚型。更重要的是，与昂贵的传统bulk测序生物标志物相比，基于Path2Space的低成本空间TME图谱能更准确地预测患者对化疗和曲妥珠单抗的治疗反应。因此，Path2Space为分子检测提供了一种可扩展、快速且经济高效的替代方案，为大规模队列治疗生物标志物的发现和肿瘤生物学的转化研究开辟了新途径，并有望拓展至多种癌症适应症。
