芯空一号快讯 | KRAS靶向治疗为何耐药？CosMx SMI空间转录组揭示结直肠癌治疗逃逸新机制

KRAS突变广泛存在于结直肠癌中，但KRAS抑制剂疗效有限且易发生耐药，因此解析其耐药机制对于优化治疗策略至关重要。这项发表在Cancer Cell的研究，通过对患者匹配的结直肠癌活检样本进行外显子测序和CosMx SMI空间转录组分析，发现KRAS/EGFR抑制剂治疗后的耐药并非由单一基因突变驱动，而是遗传改变与非遗传性细胞状态重塑共同参与。同时，KRAS抑制诱导的TBK1激活暴露出新的治疗脆弱性，为KRAS/EGFR/TBK1联合干预提供了潜在依据。

摘要

耐药并非单一基因突变驱动

研究首先从基因层面分析了KRAS抑制剂联合EGFR抑制剂治疗后的耐药机制。在多数疾病进展样本中，研究者检测到了获得性遗传事件，包括KRASG12C扩增、FLT3扩增，以及EGFR、FLT3、DUSP4、ROS1等RAS通路相关基因突变。这些改变提示，部分肿瘤细胞能够通过重新激活RAS-MAPK信号通路逃避药物抑制。不过，这些获得性突变并非普遍存在于所有患者，而且很多仅以亚克隆形式出现，说明遗传改变虽然重要，但并不足以完全解释肿瘤耐药和疾病进展的全过程。

KRAS + EGFR联合抑制对肿瘤微环境重塑的影响

空间转录组揭示肿瘤细胞状态重塑与空间异质性

借助单细胞分辨率SMI空间转录组技术，研究进一步发现了耐药过程中更复杂的非遗传机制。治疗早期，肿瘤细胞数量明显减少，但残存细胞迅速激活炎症相关程序、干细胞样程序以及Paneth细胞相关特征，表现出明显的适应性反应。随着疾病进展，肿瘤细胞进一步获得EMT、YAP信号和胎儿样肠道程序等特征，这些状态与细胞可塑性增强和耐药形成密切相关。更重要的是，同一肿瘤内部不同区域往往采用不同的耐药策略：部分区域表现为MAPK通路重新激活，而另一些区域则富集YAP、IFN或胎儿样程序，显示出显著的空间异质性。这表明耐药并非统一事件，而是多种机制在不同区域并行演化的结果。

对KRAS抑制共存的遗传和非遗传抗性机制

TBK1或成为阻断耐药的新靶点

为了验证这些转录适应是否依赖肿瘤微环境，研究建立了小鼠和患者来源的KRAS突变结直肠癌类器官模型。结果发现，即使脱离微环境影响，KRAS抑制后肿瘤细胞仍会启动炎症相关程序，并在长期药物压力下形成YAP和胎儿样转录状态，说明部分耐药过程具有肿瘤细胞自主性。在此基础上，研究进一步锁定TBK1作为潜在干预靶点。KRAS抑制治疗可激活TBK1-IRF3炎症信号，而抑制TBK1能够削弱这种适应性反应，并增强KRAS抑制剂及KRAS/EGFR联合治疗的抗肿瘤效果。研究因此提出，针对TBK1的联合干预有望在耐药形成早期进行阻断，为KRAS靶向治疗提供新的优化方向。

通过TBK1阻断靶向早期炎症重编程与KRAS抑制协同作用

总体来看，这项研究提出了一个非常关键的认识，KRAS抑制剂耐药并不是单纯由某一个突变驱动，而是遗传改变、转录状态重塑和空间异质性共同参与的动态过程。疾病进展阶段的耐药机制高度复杂，往往存在多区域、多状态、多路径并行演化。相比之下，治疗早期诱导的炎症适应程序更加一致，可能更适合作为干预窗口。通过空间转录组联合基因组分析，研究不仅揭示了KRAS靶向治疗耐药的空间复杂性，也为后续从进展后补救转向早期阻断适应性耐药提供了新的思路。