芯空一号快讯 | CosMx SMI助力揭示罕见驱动突变肺腺癌的空间免疫生态差异

题目：Single-cell spatial analysis stratifies lung adenocarcinoma with rare actionable mutations and reveals immune-modulatory cellular crosstalk

期刊：Cell Reports Medicine
影响因子：10.6
DOI：10.1016/j.xcrm.2026.102760

研究背景

肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌中最常见的病理类型之一。随着分子检测技术的发展，多种罕见驱动的突变陆续被发现，包括RET融合、METex14、ROS1融合、HER2突变及NTRK融合等。这些患者通常可接受靶向治疗，但在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗中的获益情况仍存在较大争议。已有研究提示，不同驱动基因背景可能对应不同的肿瘤免疫微环境，但传统转录组分析难以解析不同细胞在组织中的空间组织模式及其相互作用。

因此，从空间维度系统解析不同罕见驱动突变肺腺癌的免疫生态差异，对于理解其潜在免疫治疗响应特征具有重要意义。本研究基于CosMx SMI单细胞空间组学技术，对多种罕见驱动突变LUAD进行系统分析，构建不同驱动背景下的空间免疫图谱，并重点解析与ICI相关的空间生态模式。

实验设计与技术手段

研究纳入了多种罕见驱动突变LUAD患者组织样本，并构建多队列空间多组学分析体系。研究首先利用CosMx Spatial Molecular Imager（SMI）单细胞空间组学技术，对肿瘤组织开展高分辨率空间转录组检测，在单细胞水平同时获取细胞类型、基因表达及空间位置信息，从而系统解析不同驱动突变背景下肿瘤细胞与免疫细胞的空间组织模式。

基于CosMx SMI数据，研究进一步对不同驱动基因亚型的肿瘤微环境进行细胞组成、空间邻域关系及配体-受体通讯分析，并结合单细胞转录组数据对空间细胞状态进行注释与验证。同时，通过多重免疫荧光及体外共培养实验，对关键细胞亚群及其潜在细胞互作关系进行了进一步验证。

主要发现

1.不同罕见驱动突变LUAD呈现差异化的ICI相关空间免疫生态模式

基于CosMx SMI单细胞空间组学数据，研究发现不同罕见驱动突变肺腺癌在免疫微环境组成及空间组织模式上存在显著差异。进一步结合ICI相关meta-program分析，研究将不同样本划分为ICI-MP-H与ICI-MP-L两类空间免疫生态亚型。其中，METex14、BRAF及部分EGFR 20ins样本更倾向于表现为ICI-MP-H特征，而RET融合、HER2突变及ROS1融合等则更多表现为ICI-MP-L特征，提示不同驱动基因背景可能对应不同的免疫活化状态。

ICI-MP分层与罕见驱动突变关联

2.ICI-MP-H亚型富集IFI6高表达肿瘤细胞亚群

多组学整合分析鉴定出一类IFI6高表达肿瘤细胞亚群（E3-IFI6），该亚群同时伴随IFITM1及多种HLA相关基因表达升高，并呈现更强的干扰素相关特征及抗原呈递相关信号。空间分析显示，该细胞亚群在ICI-MP-H样本中显著富集，提示其可能与更活跃的肿瘤免疫状态相关。

E3-IFI6亚群在ICI-MP-H中的富集

3.IFI6高表达肿瘤细胞与Ma-MHC巨噬细胞形成特定空间生态位

空间邻域分析显示，E3-IFI6肿瘤细胞在空间上更倾向于邻近Ma-MHC巨噬细胞亚群。该类巨噬细胞具有较高的MHC相关分子表达，并呈现促炎相关特征。进一步的细胞通讯分析发现，IFI6高表达肿瘤细胞与Ma-MHC巨噬细胞之间存在APP-CD74等潜在配体-受体互作关系。多重免疫荧光结果进一步验证了两类细胞在组织中的空间共定位现象。