芯空一号快讯 | 空间多组学助力发现儿童脑肿瘤DMG的新免疫开关
文章题目：IGSF11-VISTA is a critical and targetable immune checkpoint axis in diffuse midline glioma.
期刊名称：Cancer Cell
影响因子：44.5
DOI：10.1016/j.ccell.2025.12.020
研究背景
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童最致命的脑肿瘤之一，中位生存期不足一年，目前仍缺乏有效治愈手段。该肿瘤不仅表现出显著的细胞内在异质性，其肿瘤微环境（TME）也具有独特的特征：以脑驻留小胶质细胞（brain-resident microglia）为主，而T细胞浸润极为有限，这在很大程度上限制了传统免疫检查点治疗的疗效。
以往单细胞研究虽然揭示了肿瘤细胞转录异质性，但忽略了肿瘤细胞与微环境的空间组织关系。肿瘤细胞并非孤立存在，而是与脑驻留小胶质等细胞形成复杂的空间互作网络。基于此背景，本研究通过多模态空间组学，首次系统解析DMG中的空间生态结构，提出了脑特异性的免疫检查点轴，揭示肿瘤细胞如何抑制小胶质细胞的免疫活性以实现免疫逃逸，并证明靶向该轴可恢复小胶质细胞介导的肿瘤清除功能。
实验设计与技术手段
本研究构建了多层次的空间多组学整合分析体系，整合多队列DMG肿瘤组织进行系统解析：
> 10x Visium空间转录组：
对16例DMG样本（共51,124个spot）进行空间转录组测序，清晰地划分出两大主要的肿瘤-免疫生态位，并验证IGSF11-VISTA信号轴在肿瘤-免疫空间生态位的富集。
> CosMx SMI空间转录组
利用已发表数据集（10例DMG患者、23个样本、26,552个细胞）进行再分析，在亚细胞分辨率下精确分割细胞并映射空间邻域关系，确认稳态小胶质细胞与特定肿瘤细胞群的紧密共定位关系。
此外，研究还整合snRNA-seq与空间通讯算法，预测并验证了IGSF11-VISTA是肿瘤生态位中的强抑制性信号轴；同时采用高维循环免疫荧光（cyclic IF）和3D全脑成像（mLSR-3D）技术，在蛋白水平验证了IGSF11-VISTA共定位以及靶向干预后的肿瘤凋亡与小胶质细胞的免疫活性，为机制解析和功能验证提供了多模态数据支撑。
主要发现
1.DMG肿瘤-免疫空间分化为两大生态位
空间转录组分析显示，DMG组织呈现出显著的空间分化特征，作者将其划分为以MES和AOO为主的两大肿瘤-免疫生态位。其中，MES生态位富含MES-like肿瘤细胞（间质样肿瘤细胞）、血源性MDM细胞（单核细胞来源的巨噬细胞）和T细胞；而AOO生态位则主要由AC/OPC/OC-like肿瘤细胞（AC=星形胶质细胞，OPC=少突胶质前体细胞，OC=少突胶质细胞）与稳态小胶质细胞（P2RY12⁺/CX3CR1⁺，MHC低表达）构成，几乎不伴随外来免疫细胞浸润。
DMG肿瘤组织的MES和AOO免疫生态位
2.稳态小胶质细胞与AOO生态位高度共定位
进一步分析发现，AOO生态位的小胶质细胞呈现稳态表型（低炎症因子、低抗原呈递），与MES区域炎症型小胶质细胞形成鲜明对比。细胞互作分析显示，IGSF11（主要由AOO肿瘤细胞表达）与VISTA（主要由稳态小胶质细胞表达）形成强抑制性信号轴，高于PD-L1等经典检查点，成为肿瘤细胞“锁住”小胶质细胞、实现免疫逃逸的关键分子开关。
稳态小胶质细胞与AOO生态位高度共定位
3.IGSF11-VISTA轴在小鼠模型中高度保守
Visium空间转录组结合免疫荧光验证显示，IUE小鼠DMG模型（子宫内电穿孔构建的DMG模型）与人类肿瘤的空间生态格局高度一致：IGSF11主要在肿瘤细胞中特异性高表达，而VISTA则主要定位于小胶质细胞，二者在肿瘤-微环境的交界处直接结合。证明IGSF11-VISTA轴在小鼠模型中高度保守。
IGSF11-VISTA轴在IUE小鼠DMG模型中高度保守
4.靶向IGSF11-VISTA轴唤醒小胶质细胞可实现肿瘤清除
验证实验显示，敲除或阻断IGSF11-VISTA后，肿瘤体积显著缩小，正常免疫小鼠的生存期大幅延长（对照组平均仅存活38天）。即使肿瘤已经形成后再启动敲除，仍能有效控制肿瘤进展。进一步实验表明，即使在完全没有T细胞的NSG免疫缺陷小鼠中，敲除IGSF11-VISTA仍能让肿瘤明显缩小；而当用药物（PLX3397）特异性耗竭小胶质细胞后，敲除就完全失去了效果，证明肿瘤清除主要依赖脑内的小胶质细胞，而与T细胞无关。
靶向IGSF11-VISTA轴唤醒小胶质细胞实现肿瘤清除
文章总结
本研究以10x Visium和CosMx SMI空间转录组技术为核心，首次系统解析了DMG肿瘤的空间生态结构，并提出IGSF11-VISTA这一脑特异性的免疫检查点轴。研究表明，肿瘤细胞在AOO生态位通过IGSF11“锁住”稳态小胶质细胞，从而实现免疫逃逸；而靶向阻断该轴后，可唤醒小胶质细胞介导肿瘤清除，显著延长生存期。
该研究从空间层面系统地揭示了DMG肿瘤与微环境高度协同的共依赖机制，为理解脑肿瘤免疫微环境提供了新的视角。同时，IGSF11–VISTA轴作为潜在的免疫治疗靶点，为DMG治疗策略的开发提供了新的方向。
