肿瘤微环境功能生态位图谱：空间结构与免疫格局（三）

经过前两期的梳理，TME内由TLS、血管周、干性T细胞生态位构成的“免疫激活轴”，以及由CAF、侵袭前沿、免疫排斥区构成的“免疫抑制网”，已形成清晰的互作框架。但一幅完整的肿瘤生态图谱，还需纳入代谢异质性、神经-免疫互作及微生物等维度。本期将解析最后三种关键生态位——缺氧生态位、神经免疫交界区和微生物驻留生态位。三者共同构成了TME中连接代谢、神经系统与外环境的重要接口，也为开发新型干预策略提供了跨界靶点。

1、缺氧生态位

缺氧生态位是代谢特征鲜明的区域，缺氧促使恶性及基质细胞重塑组织结构并重编程表型。这些区域富集侵袭性肿瘤细胞和免疫抑制性TME组分。胶质母细胞瘤的空间分析显示，缺氧生态位周围形成有序分层结构，体现组织对氧梯度的适应。缺氧区优先聚集呈促炎及免疫抑制表型的TAM，而微胶质细胞多驻留于常氧区。肝细胞癌中，缺氧诱导SPP1⁺TAM与CAF共定位，推动免疫排斥。此外，缺氧可促进静止肿瘤细胞表达干性及耐药程序，并驱动中性粒细胞向促瘤表型重编程，进一步加固免疫抑制与治疗抵抗。

图1 缺氧生态位空间图景

2、神经免疫交界区

神经组分通过神经递质、神经肽及轴突-胶质信号塑造局部免疫。神经信号在此调节免疫功能，其效应依情境而异，既可支持抗肿瘤免疫，也可促进免疫抑制。在胶质母细胞瘤中，髓鞘损伤与脂质碎片可激活TREM2⁺TAM，影响其活化状态。在胰腺导管癌（PDAC）中，未被肿瘤侵犯的神经常与淋巴样聚集体/TLS相邻，而已被侵犯的神经则被NLRP3⁺TAM和肌样CAF（myCAF）环绕，提示不同的神经免疫互作模式可能共同塑造免疫景观并促进神经浸润。

图2 神经免疫交界区空间图景

3、微生物驻留生态位

微生物驻留生态位是肿瘤组织内细菌选择性定植后形成的局部微区，影响癌细胞表型与代谢，重塑微环境及抗肿瘤免疫，进而调控肿瘤进展和治疗反应。富菌区域往往呈现免疫抑制状态：细菌通过激活Wnt-β-catenin信号通路，促使癌细胞进入静息期，并降低化疗敏感性。同时，它们诱导免疫抑制细胞聚集，进一步削弱局部抗肿瘤免疫。相反，嗜黏蛋白阿克曼菌等有益菌种可通过调节谷氨酸代谢抑制肿瘤生长。在PDAC中，细菌多样性的增加与“免疫热”区域及T细胞浸润增多呈正相关。这些证据表明，微生物驻留生态位的菌种组成及其代谢产物可直接调控肿瘤细胞的代谢和表型，同时重塑邻近免疫环境，因而具备成为治疗靶点的潜力。

图3 微生物驻留生态位空间图景

本系列文章剖析了肿瘤内多种功能生态位。它们各自拥有特定的细胞组成和信号轴，并按空间顺序拼接成“生态街区”。治疗反应不仅取决于某一类细胞的多少，更与这些街区的排列方式、边界距离和信号连通程度相关。因此，把“各生态位的丰度、相邻关系及其连线”作为整体指标，有望比传统单细胞参数更准确地预测预后和指导联合治疗。

> 参考文献：

Liu, Yunhe et al. “Spatial omics at the forefront: emerging technologies, analytical innovations, and clinical applications.” Cancer cell vol. 44,1 (2026): 24-49.