肿瘤微环境功能生态位图谱：空间结构与免疫格局（二）

在第一期中，我们系统梳理了TME内以免疫激活为核心的三类生态位。本期视角转向肿瘤的“防御工事”——CAF相关生态位、肿瘤侵袭前沿与免疫排斥生态位，它们常表现为物理屏障、代谢胁迫与空间隔离的格局。三者共同构成TME的“冷区”网络，直接关联治疗失败与疾病进展。

1、CAF相关生态位

CAF在来源、表型及功能上均呈高度异质性，其可塑性与环境依赖性给研究带来挑战。CAF可形成结构及功能各异的生态位，直接塑造局部免疫景观并影响治疗反应。在多数肿瘤中，产基质型CAF构筑致密胶原屏障，阻碍T细胞浸润及与癌细胞互作，促成免疫排斥；炎症型CAF分泌CXCL12、IL-6和TGF-β等因子，调控免疫细胞招募与极化；抗原呈递型CAF则可直接向T细胞呈递抗原，支持抗肿瘤免疫。传统研究多先依据marker基因定义CAF亚型，易受抗体或基因覆盖度限制。采用邻近细胞组成而非传统标记策略的空间多组学进一步揭示跨癌种保守的CAF组织模式，每种模式以特定通讯网络调控生态位内免疫格局，为靶向CAF空间结构的干预奠定新框架。

图1 CAF相关生态位空间图景

2、肿瘤侵袭前沿

肿瘤侵袭前沿是恶性细胞与基质及免疫组分相互作用的动态界面，对癌症进展和转移起关键作用。空间分析显示，该区域具有独特的细胞组成和信号梯度。前沿常形成免疫抑制微环境，富集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞和中性粒细胞，共同抑制抗肿瘤免疫。位于前沿的肿瘤细胞常发生状态重编程，趋向干性、低氧或耐药表型。空间研究揭示，这些前沿表型变化与免疫景观改变同步，体现其对免疫监视的适应性逃逸。此外，前沿肿瘤细胞常上调免疫检查点分子、下调抗原呈递，并表现出增强的迁移和侵袭程序——这些特征与实体瘤的不良预后和免疫治疗耐药密切相关。

图2 肿瘤侵袭前沿空间图景

3、免疫排斥生态位

免疫排斥生态位是肿瘤内淋巴细胞（尤其是细胞毒性T细胞）仅聚集于边缘或基质而无法浸润实质的区域，与免疫检查点阻断（ICB）疗效差密切相关。这些生态位常被致密基质屏障包裹，并富集免疫抑制性髓系细胞，形成阻碍淋巴细胞迁移的微环境。该模式在多种癌种中均有报道。免疫排斥关键驱动因素有：① CAF沉积的致密ECM形成物理屏障；② CXCL12-CXCR4等趋化梯度排斥或误导淋巴细胞；③ TGF-β等免疫抑制性细胞因子信号；④ CD47-THBS1等抑制性相互作用进一步加固排斥。靶向这些因素可增加T细胞浸润，使免疫排斥型肿瘤对ICB增敏，凸显干预排斥屏障的治疗潜力。

图3 免疫排斥生态位空间图景

CAF相关生态位、肿瘤侵袭前沿与免疫排斥生态位揭示了肿瘤如何通过基质重构、前沿表型转换和空间隔离的机制，系统性削弱免疫细胞浸润与功能。但这些屏障并非孤立存在，其形成与维持深受代谢胁迫、神经信号乃至微生物等因素调控。第三期将聚焦缺氧、神经免疫与微生物驻留生态位，阐明代谢景观与外源性信号如何重塑TME，并探讨靶向这些环节以逆转免疫抑制的转化潜力。

> 参考文献：

Liu, Yunhe et al. “Spatial omics at the forefront: emerging technologies, analytical innovations, and clinical applications.” Cancer cell vol. 44,1 (2026): 24-49.