肿瘤微环境功能生态位图谱：空间结构与免疫格局（一）

肿瘤微环境（TME）是一个高度异质且动态的生态系统，由处于不同状态的免疫和基质细胞群体以及细胞外基质成分（ECM）共同构成，并在肿瘤进展和治疗反应过程中不断演化。已有研究揭示，TME 在空间上被划分成多个细胞生态位，这些生态位具有独特的细胞组成、分子特征与相互作用模式，且与免疫逃逸及肿瘤演进密切相关。本文将分三期，系统梳理这些功能生态位的组织特点、生物学意义及潜在临床价值。

1、三级淋巴结构

三级淋巴结构（TLS）是研究最为深入的空间结构，被认为可在局部协调B细胞介导的抗肿瘤免疫，并与良好的临床结局相关。空间分析已实现对TLS分布、成熟状态及功能的精细刻画。TLS在肾细胞癌、胃癌、鼻咽癌和乳腺癌中均形成典型的异位淋巴微域，其共同特征是：B细胞在滤泡样结构内完成从活化到浆细胞分化的完整轨迹，并输出可沉积于肿瘤细胞的IgG；同一微域内同时富集PD-1⁺TIM-3⁻CD8⁺T细胞，与浆细胞协同发挥细胞毒效应。空间定位上，CXCL13⁺癌相关成纤维细胞（CAF）和CXCL13⁺CD8⁺T细胞通过CXCL13-CXCR4及CXCL12-CXCR4信号轴与B细胞聚集区紧密共定位，持续招募新的淋巴细胞并维持抗体生成。临床观察显示，TLS的存在与免疫检查点抑制剂的高应答率及患者更长生存期显著相关。然而，肿瘤微环境亦可反向调控TLS：在高浆液性卵巢癌中，肿瘤来源的间充质干细胞通过分泌抑制性因子削弱TLS活性；在肝细胞癌中，肿瘤积累的色氨酸代谢产物则直接阻断TLS的成熟进程，导致局部抗肿瘤免疫受损。

图1 TLS空间图景

2、血管周生态位

血管周生态位围绕肿瘤血管形成，是协调局部免疫应答的核心枢纽。其典型结构呈现“内-外”分层：树突状细胞与T细胞簇紧邻血管内皮及基质细胞，完成抗原呈递与T细胞致敏；而巨噬细胞及调节性群体则多定位于外周边界，共同塑造空间免疫格局。CCL19/21-CCR7和CXCL12-CXCR4趋化轴同时招募效应与抑制性细胞群体，二者的动态平衡决定该微环境是促进抗肿瘤免疫或者维持免疫排斥状态。跨癌种的空间分析进一步揭示其功能异质性：胶质母细胞瘤复发灶的血管周生态位以胶原富集的ECM环为特征，其中聚集免疫抑制性巨噬细胞、胶质细胞及产胶原基质细胞，提示治疗驱动的微环境重塑；另一项胶质瘤研究则发现该微环境亦含B细胞，拓展了其免疫学复杂度。肝细胞癌中，VEGFA⁺巨噬细胞通过与CD34⁺内皮细胞的VEGFA介导互作，强化免疫调节功能。综上，血管周生态位既是抗肿瘤T细胞应答的启动位点，又可被肿瘤重塑为免疫抑制屏障，其状态直接关联治疗响应。

图2 血管周生态位空间图景

3、干性CD8⁺T细胞生态位

干性CD8⁺T细胞生态位由TCF1高表达、CD28⁺且缺乏TIM-3等终末耗竭标志的CD8⁺T细胞与树突状细胞紧密共定位形成，通过CXCR6上调、CXCL9、IL-15及CCL19/CCL21-CCR7信号轴，维持自我更新和不对称分裂，持续补充效应T细胞池，是抗肿瘤免疫长期存在的基础。该生态位的丰度与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关，缺失则伴随免疫逃逸。临床前研究显示，FLT3L或CD40激动剂可扩增此生态位，空间多组学进一步解析其细胞组成与信号网络，提示其可作为患者分层的潜在生物标志。

图3 干性CD8⁺T细胞生态位空间图景

综上，TLS、血管周生态位与干性CD8⁺T细胞生态位构成了TME中支持抗肿瘤免疫的基础架构。然而，TME的整体格局远不止于此。肿瘤内部同时并行着多种调控网络。下一期，我们将聚焦CAF相关微环境、肿瘤侵袭前沿与免疫排斥区——这三类生态位以基质屏障与信号压制为主要特征，也参与免疫编辑与抗原呈递的双向调控，揭示肿瘤如何通过空间结构主动参与免疫对话。

> 参考文献：

Liu, Yunhe et al. “Spatial omics at the forefront: emerging technologies, analytical innovations, and clinical applications.” Cancer cell vol. 44,1 (2026): 24-49.