芯空一号快讯｜空间转录组助力揭示HER2⁺乳腺癌新辅助治疗疗效的免疫演化轨迹
题目：The landscape of dynamic tumor immunophenotyping on neoadjuvant chemotherapy combined with trastuzumab for the treatment of HER2-positive breast cancer
期刊：Molecular cancer
IF：33.9
DOI：10.1186/s12943-025-02483-8
PART1 研究背景
HER2⁺乳腺癌约占全部乳腺癌的15–20%，通常表现出较高的侵袭性和进展速度。随着曲妥珠单抗等抗HER2靶向药物在新辅助治疗中的广泛应用，HER2⁺乳腺癌患者的总体pCR（pathological complete response，病理完全缓解）率显著提高，但疗效异质性依然突出。越来越多研究表明，肿瘤免疫微环境在治疗应答中发挥着关键作用。然而，当前临床常用的预测指标多基于治疗前的静态特征，难以准确反映治疗过程中肿瘤–免疫细胞相互作用及免疫功能状态的动态变化。在此背景下，本研究利用GeoMx DSP空间转录组技术，从时间与空间双维度解析HER2⁺乳腺癌在新辅助治疗前后的免疫微环境演化特征，提出动态免疫分型的新框架，为疗效预测提供了新的研究视角。
PART2 实验设计与技术手段
研究共纳入28例接受NAC（Neoadjuvant Chemotherapy，新辅助化疗）联合曲妥珠单抗治疗的HER2⁺乳腺癌患者，分别收集治疗前穿刺活检样本和治疗后手术切除样本（均为FFPE）。研究在同一患者内实现“治疗前–治疗后”的纵向比较，为动态分析免疫变化提供了基础。
研究主要采用NanoString GeoMx DSP平台，在空间水平上对FFPE组织样本进行全转录组水平的检测。通过PanCK（肿瘤细胞）、CD45（免疫细胞）和CD68（巨噬细胞）等免疫荧光标记对肿瘤细胞和免疫细胞进行空间定位，并在肿瘤–免疫交互区域选取ROI，重点解析免疫细胞与肿瘤细胞间的互作关系及空间免疫微环境特征。
此外，研究结合TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因图谱数据库）队列的转录组数据、单细胞转录组数据及Visium空间转录组数据，对关键发现进行了多层次验证，进一步支持免疫分型及其与疗效之间的关联。
PART3 主要发现
1.pCR相关的空间分子特征：免疫激活信号显著富集
通过GeoMx DSP分析，发现达到pCR的患者在肿瘤–免疫界面区域显著富集与免疫激活相关的分子特征，主要包括抗原呈递通路以及B细胞和抗体相关基因（如HLA-DPB1、IGHM等）。相比之下，未达到pCR的患者则更多表现为代谢重编程及肿瘤生长相关通路的激活。这一结果提示，在HER2⁺乳腺癌的新辅助治疗中，疗效的获得并非单纯依赖药物作用，而与免疫系统是否被充分动员密切相关。
pCR患者富集免疫激活基因与通路
2.治疗前的肿瘤免疫微环境分型
通过对免疫细胞组成的系统分析，研究将治疗前患者划分为两种不同的免疫状态：
IM1型肿瘤富集CD4⁺ naïve T细胞和naïve B细胞，表现出较强的抗原呈递能力和适应性免疫“待激活”特征；
IM2型肿瘤则富集淋巴内皮细胞（LEC）及部分记忆型T细胞，整体免疫信号更偏向调控或抑制状态。
临床结果显示，IM1型患者达到pCR的比例显著高于IM2型，提示治疗前的免疫基础状态已在一定程度上预示了疗效走向。
治疗前的免疫分型（IM1 vs. IM2）
3.治疗后的免疫状态重塑反映新辅助治疗结局
在新辅助治疗完成后，肿瘤免疫微环境呈现出更加明显的分化特征。TM1型肿瘤中，TCR/BCR信号通路、抗原呈递相关基因以及免疫检查点通路明显激活，提示治疗成功诱导了有效的免疫应答；而TM2型肿瘤则整体免疫活性不足，缺乏明显的免疫激活信号，并与较差的治疗结局相关。
治疗后的免疫重塑（TM1 vs. TM2）
4.治疗前后免疫演化轨迹与pCR结局的关系
进一步将治疗前后的免疫分型进行联合分析，研究发现不同患者呈现出截然不同的免疫演化路径。其中，IM1→TM1的患者几乎全部达到pCR，而IM2→TM2的患者pCR率极低。这一结果表明，新辅助治疗疗效不仅受起始免疫状态影响，更关键的是治疗过程中肿瘤免疫微环境能否成功转变为免疫激活状态。
四种免疫表型与pCR结局
PART4 总结
本研究基于GeoMx DSP平台，从时间和空间两个维度，从时间和空间两个维度，全面刻画了HER2⁺乳腺癌在新辅助治疗过程中肿瘤免疫微环境的动态演化特征，提出了以“免疫演化轨迹”为核心的疗效解释框架。研究显示，pCR取决于治疗过程中免疫微环境是否成功从低活性转向激活状态。该研究为HER2⁺乳腺癌疗效预测提供了空间化与动态化的研究视角，也为未来免疫联合治疗策略的相关研究提供了理论依据。
