肿瘤耐药是癌症治疗失败的主要原因，根源在于肿瘤异质性及其微环境的复杂调控。传统手段难以捕捉耐药相关稀有细胞群，更无法解析空间特异性机制；单细胞与空间多组学技术则能在单细胞精度同步获取分子特征与空间坐标，突破群体平均数据的盲区。本文将分两期系统阐述这些技术在阐释肿瘤异质性、鉴定耐药细胞亚群、解析免疫细胞空间分布与功能状态中的关键作用，为发现耐药标志物、预测治疗响应、监测肿瘤演化提供新思路。
单细胞组学识别癌症药物反应
或耐药性的细胞标志
单细胞组学突破了传统测序技术因检测细胞群体平均值而掩盖稀有细胞关键信息的根本局限，通过实现单细胞水平的多组学高通量分析，有效揭示细胞异质性，已成为癌症研究中不可或缺的工具，对准确诊断肿瘤、阐明肿瘤特征及开发个体化治疗具有重要意义。在药物响应研究中，单细胞组学能够识别单个细胞的差异信息，解析耐药机制。
1、单细胞转录组技术识别癌症药物反应或耐药性的标志
单细胞转录组在肿瘤研究中发挥多重核心作用：精确识别癌细胞亚型特征基因，揭示肿瘤异质性、克隆演化及进化动态，构建细胞谱系图谱；系统鉴定肿瘤微环境中癌细胞与免疫、基质细胞的互作网络；发现免疫系统等复杂组织中的新细胞亚群并解析其功能。尽管存在测序深度、灵敏度及技术噪声等局限，该技术仍可通过刻画耐药细胞转录组特征，阐明耐药演化机制，为制定个体化治疗策略、指导个体化免疫治疗提供关键依据。
2、单细胞表观基因组在研究癌症药物反应或耐药性特征中的应用
单细胞表观组学通过scATAC-seq等技术，在单细胞分辨率下解析染色质可及性差异，精准识别细胞类型与亚型，系统鉴定启动子、增强子等调控元件及其活性状态。该技术能够揭示肿瘤与免疫细胞状态的表观遗传异质性，构建基因调控网络，从而深入评估细胞对治疗的耐药机制，为理解肿瘤演进和开发克服耐药的治疗策略提供关键表观层面的分子依据。
3、癌症药物反应或耐药性中的单细胞蛋白质组概述
单细胞蛋白质组学通过质谱、抗体标记等高灵敏度技术，在单细胞分辨率下定量分析蛋白质表达谱，有效揭示不同生理病理状态下细胞的功能异质性。该技术可区分免疫、肿瘤等细胞亚群，阐明其与肿瘤微环境的互作网络，并通过分析治疗前后蛋白质动态变化预测免疫治疗响应。
4、癌症药物反应或耐药性中的单细胞免疫组库分析
单细胞TCR/BCR测序技术通过解析单个免疫细胞表面受体的序列多样性，为免疫研究提供三大核心作用：首先，在单细胞精度下刻画免疫细胞亚群特征，精准识别治疗靶点并评估药物效果；其次，捕获患者特异性克隆细胞信息，直接指导CAR-T细胞疗法和单克隆抗体等个体化免疫治疗的设计与优化；最后，动态监测免疫受体变化，实时追踪治疗过程中免疫细胞的演化、扩增与应答动态，为疗效评估和疾病进展预测提供关键依据。该技术将免疫分析从群体水平推进至单细胞分辨率，成为推动精准免疫治疗不可或缺的核心工具。
本文介绍了单细胞转录组、表观组、蛋白组及免疫组库四大技术如何刻画肿瘤异质性、追踪耐药克隆演化并揭示治疗失败的关键分子事件。下期将聚焦空间组学，解析药物响应的空间异质性，并展示整合单细胞-空间多组学如何助力癌症精准治疗。
