以模型引导破局罕见病研发困局，器官芯片助力精准攻坚
2025年7月30日，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于《模型引导的罕见疾病药物研发技术指导原则》（以下简称 “指导原则”），首次正式将器官芯片技术列为支持罕见病药物研发的关键技术工具。指导原则系统阐述了定量药理学与模型引导的药物研发（MIDD）在罕见病药物研发中的核心价值与实践路径。这份文件针对罕见病患者少、异质性高、临床试验难开展等现实困境，为科学高效的研发决策提供了明确指引，而器官芯片作为非临床研究的创新工具，正与这份指导原则的理念深度契合，成为加速研发进程的重要助力。
PART1
指导原则核心内容解析：以模型突破罕见病研发瓶颈
1、罕见病研发的核心挑战与 MIDD 的价值定位
指导原则明确指出，罕见病药物研发面临多重困境：患者数量少且分散、年龄跨度大（儿童期起病多）、疾病异质性高，导致常规大样本随机对照临床试验难以实施，有限的临床数据难以可靠反映药物的安全性和有效性。同时，多数罕见病的流行病学、自然史数据匮乏，临床试验终点和替代指标的认知不足，进一步增加了研发难度。
在此背景下，定量药理学与 MIDD 理念成为关键解决方案。其核心是整合所有可用数据（包括非临床、临床、真实世界数据等），探索疾病与药物作用的内在规律，评估获益风险比，减少研发不确定性，提升成功率。例如，在用药方案优化、临床试验设计、数据外推等场景中，MIDD 可通过建模与模拟，将有限数据的价值最大化。
2、MIDD 的核心应用场景：从方案设计到数据外推
指导原则详细列举了 MIDD 的五大应用场景，覆盖药物研发全流程：
用药方案的选择与优化：针对罕见病临床试验数据有限、剂量探索困难的问题，MIDD 可通过整合非临床与临床数据，借助 PopPK（群体药代动力学）、PK/PD（药代动力学 / 药效动力学）等模型，预测有效剂量范围、调整特殊人群（如肝肾功能不全、不同种族）的用药方案。基于生理的药代动力学（PBPK）模型还能为药物相互作用、人群差异下的剂量调整提供依据。
指导和优化临床试验设计：通过建模与模拟，可为样本量设计（确定最低受试者例数）、采样方案（优化儿童患者血浆等生物样品的采集时间和数量）提供科学依据，平衡试验灵活性与结果可靠性。
支持有效性和安全性评价：结合 PopPK 模型与暴露 - 效应关系分析，可为总体人群和特殊人群的有效性提供证据；同时，强调生物标志物的收集与分析，通过 PK/PD 建模支持有效性评价，并需验证替代终点与临床获益的相关性。
多场景数据外推：包括成人外推至儿童（需评估疾病进展、药物反应的相似性，优先通过模型推导儿科用药方案）、健康受试者外推至患者（关注靶点差异、生理病理区别）、不同适应症外推（基于发病机理与药物机制的相似性，通过 PK/PD 数据支持新适应症开发）。
种族敏感性评价：利用建模与模拟定量分析种族对药物暴露、疗效和安全性的影响，为国际多中心研究数据支持国内上市提供依据。
3、建模与模拟方法：数据来源与模型类型
指导原则强调，罕见病药物研发需充分挖掘所有可用数据，包括非临床研究数据（如基因、细胞、类器官、器官芯片、动物研究数据）、真实世界数据（电子病历、观察性研究数据）、文献数据（同类或同靶点药物数据）及上市前临床试验数据。
定量药理学模型是核心工具，包括 PopPK、PK/PD、PBPK、定量系统药理学（QSP）等，其中机制模型在数据稀少时作用更显著。疾病模型（进展模型和预后模型）则助力理解疾病机制、预测发展趋势，为临床试验设计（如终点指标、随访时间）提供基础。
PART2
器官芯片：非临床数据的 “优质供给者”，赋能 MIDD 实践
指导原则将器官芯片明确列为非临床研究数据的重要来源之一。其凭借 “微型化、仿生化” 特性，正成为支持 MIDD 的创新工具，在三个维度助力罕见病药物研发：
首先，为剂量外推提供更贴近人体的基础数据。器官芯片可模拟人体器官的生理微环境，复现罕见病患者的病理特征，其生成的药物效应数据比传统动物实验更接近人体真实情况。结合 PBPK 模型，能更精准地实现从非临床到临床的剂量外推，减少因物种差异导致的研发风险，这与指导原则中 “最大化利用非临床数据支持剂量选择” 的理念高度契合。
其次，支持特殊人群的用药方案优化。针对儿童患者这一罕见病高发群体，器官芯片可利用儿童细胞构建 “发育中器官模型”，模拟不同年龄段的生理特征，为成人数据外推至儿童提供关键的 PK/PD 数据，降低直接开展儿科临床试验的伦理风险。对于肝肾功能不全等特殊人群，器官芯片也能模拟器官功能异常状态下的药物代谢过程，辅助 MIDD 优化用药方案。
最后，加速不同适应症外推研究。器官芯片可构建同一罕见病不同亚型的 “疾病模型库”，通过多器官芯片联动，模拟药物在不同病变组织中的作用差异，为从已知适应症外推至新亚型提供机制性证据，缩短研发周期，这与指导原则中 “基于药物机制与发病机理相似性开展多适应症开发” 的思路相辅相成。
综上，《模型引导的罕见疾病药物研发技术指导原则》为罕见病药物研发提供了科学框架，而器官芯片作为非临床数据的创新来源，正通过支持建模与模拟，让 MIDD 的价值在实践中更充分释放。二者的结合，将为罕见病患者带来更多 “用得上、用得好” 的新药希望。
