芯空一号快讯 | 为什么肾损伤会变成肾衰？关键细胞被首次锁定！VCAM1⁺-ICAM1⁺炎症型PT细胞揭示纤维化关键机制

文章背景

在慢性肾脏疾病（CKD）发展的过程中，小管上皮损伤及随后的炎症和纤维化反应是影响肾功能衰退的关键因素，但目前仍不清楚哪些具体小管细胞亚群在推动炎症-纤维化形成中发挥主导作用。本研究利用多组学技术，明确识别出一种VCAM1⁺/ICAM1⁺炎症型近端小管细胞（PT细胞），并揭示该细胞亚群具有不可逆、促炎促纤维化特征。同时在组织中与免疫及成纤维细胞形成特异性空间耦联，为解释急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏疾病（CKD）转化及纤维化机制提供了关键证据。

研究技术

实验设计

snRNA-seq+ATAC-seq

研究基于10x Genomics Chromium Multiome平台，对肾切除组织进行联合测序分析，其中包含7例肾功能正常且无梗阻患者作为对照组，以及5例UUO（梗阻组，因输尿管梗阻导致肾脏受损）的患者样本，共获得46,957个细胞核。

CosMx SMI空间分子成像技术

空间数据基于CosMx SMI平台，使用5例UUO、2例对照FFPE组织切片，采用6000-plex panel以实现亚细胞分辨率定位。进一步在6例IgA肾病、3例微小病变与4例慢性肾盂肾炎样本中使用1000-plex panel扩展验证，其核心目标在于确认炎症型PT细胞的组织分布、邻域细胞构成及配体受体互作。

小鼠模型与干预实验

动物研究包括缺血再灌注（IRI）及可逆输尿管梗阻（R-UUO）模型，用于追踪病程中细胞状态演变，并通过AP-1抑制剂T5224及BCL2抑制剂ABT-263进行靶向干预，从而验证炎症型小管细胞在纤维化形成中的因果作用与可逆性。

文章结论

1、炎症型VCAM1⁺/ICAM1⁺小管细胞（PT细胞）是损伤后不可逆的关键亚群

研究揭示PT细胞在损伤过程中呈现从健康到HAVCR1⁺/VCAM1⁺受损再到VCAM1⁺/ICAM1⁺炎症状态的逐级演化轨迹，其中炎症型细胞显著表达CCL2、CXCL1等化学因子、粘附分子（ICAM1）及衰老基因（CDKN1A、HDAC9）。其状态一旦形成便难以逆转，并在多种CKD样本中被观察到比例升高，与受损但未炎症化的小管细胞相比，它们具备强烈炎症与促纤维化特征，是驱动病程进展的重要细胞来源。

炎症型PT细胞呈促炎、促纤维化表型

2、空间定位证实炎症型小管细胞与免疫和肌成纤维细胞共定位，构建纤维化微环境

CosMx显示炎症型小管细胞聚集于纤维化区域，且与CD68⁺巨噬细胞和FAP⁺肌成纤维细胞形成紧密邻接关系，其配体–受体网络进一步证实其通过CCL2/CCR2、PDGF、TGF与FGF等轴促进免疫细胞招募及肌成纤维细胞活化，同时ICAM1具有管腔侧表达特征，可参与细胞锚定作用，该空间关联在不同疾病类型中一致地与纤维化严重程度正相关，并反向关联肾功能指标，说明其不是偶然表型，而是具有病理意义的核心节点。

炎症PT细胞状态与肾脏疾病的纤维化相关

3、转录调控网络揭示AP-1驱动炎症表型形成，而HNF4A丧失导致功能失稳，并可被药物靶向干预

多组学显示HNF4A调控网络在炎症型细胞中开放性下降，导致小管功能基因表达受抑，而AP-1与NF-κB则作为上游调控因子驱动炎症与衰老相关基因表达。在动物模型中，AP-1抑制剂T5224可减少炎症型小管比例并降低纤维化程度，BCL2抑制剂ABT-263可通过清除衰老细胞减少炎症特征表达，说明炎症型小管细胞既是病理标志物，也具备成药潜力。